Лопинавир+Ритонавир в Аше

Лопинавир+Ритонавир

Лопинавир+Ритонавир (Lopinavirum + Ritonavirum)

противовирусное ВИЧ средство

Для дозировки 100 мг + 25 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.

Для дозировки 200 мг + 50 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.

J05AE. HIV-протеиназы ингибиторы; J05AR10. Лопинавир+Ритонавир

на 1 таблетку

Действующие вещества: лопинавир 100 мг/ 200 мг, ритонавир 25 мг/ 50 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 75 мг/ 38 мг, целлюлоза

микрокристаллическая 73 мг/ 36 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 12 мг/ 12 мг, повидон-К 30 7 мг/ 7 мг, тальк 3 мг/ 2,5 мг, магния стеарат 5 мг/ 4,5 мг.

Состав оболочки: повидон-К 30 0,5 мг/ 0,5 мг, гипромеллоза 2,7 мг/ 3,45 мг, тальк 1,3 мг/ 1,5 мг, титана диоксид 1,5 мг/1,52 мг, краситель хинолиновый желтый -/ 0,03 мг.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

* Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или вспомогательным компонентам препарата.

* Тяжелая печеночная недостаточность.

* Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

* Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

* Применение препарата Лопинавир+Ритонавир один раз в день у детей до 18 лет.

* Применение лопинавира+ритонавира один раз в день у беременных женщин.

* Период грудного вскармливания.

* Препарат Лопинавир+Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Лопинавир+Ритонавир не должен применяться одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и (или) опасных для жизни

реакций. К таким лекарственным препаратам относятся:

+---------------------------------------------------------------------+
¦Класс              ¦Название            ¦Обоснование                 ¦
¦лекарственного     ¦лекарственного      ¦                            ¦
¦препарата          ¦препарата           ¦                            ¦
+---------------------------------------------------------------------¦
¦ Повышение концентрации одновременно принимаемого лекарственного     ¦
¦ препарата                                                           ¦
+---------------------------------------------------------------------¦
¦Альфа1-адренобло-  ¦Алфузозин           ¦Повышение концентрации      ¦
¦каторы             ¦                    ¦алфузозина в плазме может   ¦
¦                   ¦                    ¦привести к тяжелой          ¦
¦                   ¦                    ¦артериальной гипотензии.    ¦
¦                   ¦                    ¦Одновременный прием с       ¦
¦                   ¦                    ¦алфузозином противопоказан  ¦
¦                   ¦                    ¦(см. раздел "Взаимодействие ¦
¦                   ¦                    ¦с другим и лекарственными   ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Антиангинальные    ¦Ранолазин           ¦Повышение концентрации      ¦
¦препараты          ¦                    ¦ранолазина в плазме может   ¦
¦                   ¦                    ¦повысить риск возникновения ¦
¦                   ¦                    ¦серьезных и (или) угрожающих¦
¦                   ¦                    ¦жизни реакций (см. раздел   ¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными              ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Антиаритмические   ¦Амиодарон,          ¦Повышение концентраций      ¦
¦препараты          ¦дронедарон          ¦амиодарона и дронедарона в  ¦
¦                   ¦                    ¦плазме. Увеличивается риск  ¦
¦                   ¦                    ¦возникновения аритмии или   ¦
¦                   ¦                    ¦других серьезных            ¦
¦                   ¦                    ¦нежелательных реакций (см.  ¦
¦                   ¦                    ¦раздел "Взаимодействие с    ¦
¦                   ¦                    ¦другими                     ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными              ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Антибиотики        ¦Фузидовая кислота   ¦Повышение концентрации      ¦
¦                   ¦                    ¦фузидовой кислоты в плазме. ¦
¦                   ¦                    ¦Одновременное применение с  ¦
¦                   ¦                    ¦фузидовой кислотой          ¦
¦                   ¦                    ¦противопоказано при         ¦
¦                   ¦                    ¦инфекциях кожи и мягких     ¦
¦                   ¦                    ¦тканей (см. раздел          ¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарстве иными             ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Противоопухолевые  ¦Венетоклакс         ¦Повышение концентрации      ¦
¦препараты          ¦                    ¦венетоклакса в плазме.      ¦
¦                   ¦                    ¦Увеличение риска развития   ¦
¦                   ¦                    ¦синдрома лизиса опухоли в   ¦
¦                   ¦                    ¦начале лечения и на         ¦
¦                   ¦                    ¦протяжении фазы увеличения  ¦
¦                   ¦                    ¦дозы (см. раздел            ¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными препаратами")¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Препараты для      ¦Колхицин            ¦Повышение концентрации      ¦
¦лечения подагры    ¦                    ¦колхицина в плазме. Возможно¦
¦                   ¦                    ¦развитие серьезных и (или)  ¦
¦                   ¦                    ¦угрожающих жизни реакций у  ¦
¦                   ¦                    ¦пациентов с нарушением      ¦
¦                   ¦                    ¦функции почек и (или) печени¦
¦                   ¦                    ¦(см. разделы "Особые        ¦
¦                   ¦                    ¦указания" и "Взаимодействие ¦
¦                   ¦                    ¦с другими лекарстве иными   ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Антигистаминные    ¦Астемизол,          ¦Повышение концентрации      ¦
¦препараты          ¦терфенадин          ¦астемизола и терфенадина в  ¦
¦                   ¦                    ¦плазме. При этом возрастает ¦
¦                   ¦                    ¦риск развития тяжелых       ¦
¦                   ¦                    ¦аритмий (см. раздел         ¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными препаратами")¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Антипсихотические  ¦Луразидон           ¦Повышение концентрации      ¦
¦препараты /        ¦                    ¦луразидона в плазме может   ¦
¦нейролептики       ¦                    ¦повысить риск возникновения ¦
¦                   ¦                    ¦серьезных и (или) угрожающих¦
¦                   ¦                    ¦жизни реакций (см. раздел   ¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными              ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
¦                   +--------------------+----------------------------¦
¦                   ¦Пимозид             ¦Повышение концентрации      ¦
¦                   ¦                    ¦пимозида в плазме.          ¦
¦                   ¦                    ¦Возрастает риск развития    ¦
¦                   ¦                    ¦тяжелых гематологических    ¦
¦                   ¦                    ¦отклонений и других тяжелых ¦
¦                   ¦                    ¦побочных эффектов этого     ¦
¦                   ¦                    ¦препарат (см. раздел        ¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными              ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
¦                   +--------------------+----------------------------¦
¦                   ¦Кветиапин           ¦Повышение концентрации      ¦
¦                   ¦                    ¦кветиапина в плазме может   ¦
¦                   ¦                    ¦привести к коме.            ¦
¦                   ¦                    ¦Одновременный прием         ¦
¦                   ¦                    ¦препарата                   ¦
¦                   ¦                    ¦Лопинавир+Ритонавир с       ¦
¦                   ¦                    ¦кветиапином противопоказан  ¦
¦                   ¦                    ¦(см. раздел "Взаимодействие ¦
¦                   ¦                    ¦с другими лекарственными    ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Алкалоиды спорыньи ¦Дигидроэрготамин,   ¦Повышение концентрации      ¦
¦                   ¦эргоновин,          ¦алкалоидов спорыньи в плазме¦
¦                   ¦эрготамин,          ¦ведет к острым токсическим  ¦
¦                   ¦метилэргоновин      ¦эффектам, включая спазм     ¦
¦                   ¦                    ¦сосудов и ишемию (см. раздел¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными              ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Стимуляторы        ¦Цизаприд            ¦Повышение концентрации      ¦
¦моторики жкт       ¦                    ¦цизаприда в плазме. При этом¦
¦                   ¦                    ¦возрастает риск развития    ¦
¦                   ¦                    ¦тяжелых аритмий (см. раздел ¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными препаратами")¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Противовирусные    ¦Элбасвир/гразопре-  ¦Увеличение риска повышения  ¦
¦препараты прямого  ¦вир                 ¦активности                  ¦
¦действия для       ¦                    ¦аланинаминотрасферазы (АЛТ) ¦
¦лечения вирусного  ¦                    ¦(см. раздел "Взаимодействие ¦
¦гепатита С         ¦                    ¦с другими лекарственными    ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
¦                   +--------------------+----------------------------¦
¦                   ¦Омбитасвир/паритап- ¦Повышение концентрации      ¦
¦                   ¦ревир/ритонавир в   ¦паритапревира в плазме и,   ¦
¦                   ¦комбинации с        ¦таким образом, увеличение   ¦
¦                   ¦дасабувиром или без ¦риска повышения активности  ¦
¦                   ¦дасабувира          ¦аланинаминотрансферазы (АЛТ)¦
¦                   ¦                    ¦(см. раздел "Взаимодействие ¦
¦                   ¦                    ¦с другими лекарственными    ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Ингибиторы         ¦Ловастатин,         ¦Повышение концентрации      ¦
¦ГМГ-КоА-редуктазы  ¦симвастатин         ¦ловастатина и симвастатина в¦
¦(статины)          ¦                    ¦плазме ведет к повышению    ¦
¦                   ¦                    ¦риска миопатий, включая     ¦
¦                   ¦                    ¦рабдомиолиз (см. раздел     ¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными              ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Ингибиторы         ¦Аванафил            ¦Повышение концентрации      ¦
¦фосфодиэстеразы 5  ¦                    ¦аванафила в плазме (см.     ¦
¦типа (ФДЭ-5)       ¦                    ¦разделы "Особые указания" и ¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными              ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
¦                   +--------------------+----------------------------¦
¦                   ¦Силденафил          ¦Противопоказан только при   ¦
¦                   ¦                    ¦использовании для лечения   ¦
¦                   ¦                    ¦легочной артериальной       ¦
¦                   ¦                    ¦гипертензии (ЛАГ). Повышение¦
¦                   ¦                    ¦концентрации силденафила в  ¦
¦                   ¦                    ¦плазме. Возрастает          ¦
¦                   ¦                    ¦вероятность развития        ¦
¦                   ¦                    ¦побочных эффектов           ¦
¦                   ¦                    ¦силденафила, включая        ¦
¦                   ¦                    ¦артериальную гипотензию и   ¦
¦                   ¦                    ¦обмороки. Указания по       ¦
¦                   ¦                    ¦одновременному применению с ¦
¦                   ¦                    ¦силденафилом у пациентов с  ¦
¦                   ¦                    ¦эректильной дисфунцией см. в¦
¦                   ¦                    ¦разделах "Особые указания" и¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными              ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
¦                   +--------------------+----------------------------¦
¦                   ¦Варденафил          ¦Повышение концентрации      ¦
¦                   ¦                    ¦варденафила в плазме (см.   ¦
¦                   ¦                    ¦разделы "Особые указания" и ¦
¦                   ¦                    ¦"Взаимодействие с другими   ¦
¦                   ¦                    ¦лекарственными              ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+-------------------+--------------------+----------------------------¦
¦Седативные/снотвор-¦Мидазолам,          ¦Повышение концентрации      ¦
¦ные лекарственные  ¦триазолам для       ¦мидазолама и триазолама для ¦
¦препараты          ¦приема внутрь       ¦приема внутрь в плазме.     ¦
¦                   ¦                    ¦Возрастает риск избыточной  ¦
¦                   ¦                    ¦седации и угнетения дыхания.¦
¦                   ¦                    ¦Указания по парентерально   ¦
¦                   ¦                    ¦вводимому мидазоламу см. в  ¦
¦                   ¦                    ¦разделе "Взаимодействие с   ¦
¦                   ¦                    ¦другими лекарственными      ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами".               ¦
+---------------------------------------------------------------------¦
¦ Препараты, снижающие концентрацию ритонавира/лопинавира в плазме    ¦
+---------------------------------------------------------------------¦
¦Растительные       ¦Препараты зверобоя  ¦Одновременное применение с  ¦
¦лекарственные      ¦                    ¦растительными лекарственными¦
¦препараты          ¦                    ¦препаратами, содержащими    ¦
¦                   ¦                    ¦зверобой продырявленный     ¦
¦                   ¦                    ¦[Hypericum perforatum],     ¦
¦                   ¦                    ¦противопоказано в связи с   ¦
¦                   ¦                    ¦риском снижения концентрации¦
¦                   ¦                    ¦лопинавира и ритонавира в   ¦
¦                   ¦                    ¦плазме и ослабления их      ¦
¦                   ¦                    ¦клинических эффектов (см.   ¦
¦                   ¦                    ¦раздел "Взаимодействие с    ¦
¦                   ¦                    ¦другими лекарственными      ¦
¦                   ¦                    ¦препаратами").              ¦
+---------------------------------------------------------------------+

* Вирусный гепатит В и С.

* Цирроз печени.

* Легкая и средней степени тяжести печеночная недостаточность.

* Повышение активности "печеночных" ферментов.

* Панкреатит.

* Гемофилия А и В.

* Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

* Пожилой возраст (старше 65 лет).

* Пациенты с органическими заболеваниями сердца, расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие, как верапамил или атазанавир).

* Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"): типранавиром, фосампренавиром, ампренавиром, ривароксабаном, ворапаксаром, кетоконазолом и итраконазолом (в дозах > 200 мг в сутки), вориконазолом, рифампицином, салметеролом, боцепревиром, симепревиром, телапревиром, аторвастатином, риоцигуатом, фузидиевой кислотой (при инфекционных заболеваниях костей и суставов), тадалафилом (для лечения легочной артериальной гипертензии), флутиказона пропионатом, будесонидом, триамцинолоном.

* Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"): дигоксином, бепридилом, лидокаином (при системном применении), хинидином, кларитромицином, афатинибом, церитинибом, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, тразодоном, мидазоламом (при парентеральном применении), розувастатином, бозентаном, хлорфенирамином, силденафилом и тадалафилом (для лечения эректильной дисфункции).

* Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"): эфавирензом, невирапином, бедаквилином.

- Беременность

Как правило при принятии решения использовать антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, необходимо учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин для оценки безопасности и рисков для плода.

Лопинавир+ритонавир был изучен с участием 3000 беременных женщин, в том числе с участием более 1000 в течение первого триместра. В пострегистрацинном наблюдении при анализе Регистра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности, утвержденном с января 1989 года, повышенный риск развития врожденных дефектов на фоне приема препарата лопинавира+ритонавира не был зарегистрирован среди более 1000 женщин, получавших препарат в течение первого триместра. Распространенность врожденных дефектов после применения лопинавира в течение любого триместра сравнима с распространенностью, наблюдаемой среди населения в целом. Не наблюдалось ни одной закономерности, указывающей на общую этиологию врожденных дефектов. В ходе исследований токсичности на животных было установлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Основываясь на данных, указанных выше, такой риск маловероятен у людей. Применение лопинавира при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

- Период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах показано, что лопинавир проникает в грудное молоко. Данные о выведении данного лекарственного препарата с женским молоком отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

- Фертильностъ

Исследования на животных не показали влияния препарата на фертильность. Данных касательно влияния лопинавира/ритонавира на фертильность у человека нет.

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследования влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении препаратом лопинавира+ритонавира отмечены случаи возникновения тошноты (см. раздел "Побочное действие").

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки препарата Лопинавир+Ритонавир следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Взрослые

Рекомендуемая пероральная доза препарата Лопинавир+Ритонавир составляет:

* По 400 мг + 100 мг (в пересчете на необходимое количество таблеток) два раза в день независимо от приема пищи.

* По 800 мг + 200 мг (в пересчете на необходимое количество таблеток) один раз в день независимо от приема пищи пациентов, у которых выявлено менее 3-х мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавир+ритонавир один раз в день у взрослых пациентов с 3-мя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Применение таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир до 500 мг + 125 мг (5 таблеток по 100 мг + 25 мг) 2 раза в день. При одновременном применении с данными препаратами таблетки препарата Лопинавир+Ритонавир не следует назначать 1 раз в день.

Дети

Применение препарата Лопинавир+Ритонавир один раз в день пациентами детского возраста противопоказано. Взрослая доза таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир (400 мг + 100 мг дважды в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м и более. Для определения дозы для детей с массой тела менее 35 кг или с ППТ от 0,6 до 1,4 м2 рекомендуется использовать приведенные ниже таблицы.

Для детей с ППТ менее 0,6 м или для детей младше 3-х лет препарат Лопинавир+Ритонавир в таблетках не применяется, следует выбирать препарат в форме раствора для приема внутрь.

Таблицы 1 и 2 содержат руководства по дозированию таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир 100 мг + 25 мг, основанные на ППТ.

Таблица № 1

+--------------------------------------------------------------+
¦Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, без        ¦
¦одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира ¦
¦или ампренавира                                               ¦
+--------------------------------------------------------------¦
¦Площадь поверхности тела*¦Рекомендуемое количество таблеток по¦
¦(м2)                     ¦100 мг + 25 мг при приеме два раза в¦
¦                         ¦день                                ¦
+-------------------------+------------------------------------¦
¦>/= 0,6 до < 0,9         ¦2 таблетки (200 мг + 50 мг)         ¦
+-------------------------+------------------------------------¦
¦>/= 0,9 до < 1,4         ¦3 таблетки (300 мг + 75 мг)         ¦
+-------------------------+------------------------------------¦
¦>/= 1,4                  ¦4 таблетки (400 мг + 100 мг)        ¦
+--------------------------------------------------------------+

*) Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м2) = корень квадратный из [Рост (см) X Масса тела (кг) / 3600]

Таблица № 2

+-----------------------------------------------------------------+
¦Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, при           ¦
¦одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин.        ¦
¦нелфинавир или ампренавир                                        ¦
+-----------------------------------------------------------------¦
¦Площадь поверхности тела ¦Рекомендуемое количество таблеток по   ¦
¦(м2)                     ¦100 мг + 25 мг при приеме два раза в   ¦
¦                         ¦день                                   ¦
+-------------------------+---------------------------------------¦
¦>/= 0,6 до 0,8           ¦2 таблетки (200 мг + 50 мг)            ¦
+-------------------------+---------------------------------------¦
¦>/= 0,8 до 1,2           ¦3 таблетки (300 мг + 75 мг)            ¦
+-------------------------+---------------------------------------¦
¦>/= 1,2 до 1,7           ¦4 таблетки (400 мг + 100 мг)           ¦
+-------------------------+---------------------------------------¦
¦>/=1,7                   ¦5 таблеток (500 мг + 125 мг)           ¦
+-----------------------------------------------------------------+

Таблицы № 3 и 4 содержат руководства по дозированию таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир 100 мг + 25 мг по массе тела.

Таблица № 3

+-------------------------------------------------------------------+
¦Принципы дозирования для детей по массе тела, без одновременного   ¦
¦применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или         ¦
¦ампренавир                                                         ¦
+-------------------------------------------------------------------¦
¦Масса тела (кг)   ¦Количество таблеток 100 мг + 25 мг для приема   ¦
¦                  ¦два раза в день                                 ¦
+------------------+------------------------------------------------¦
¦От 7 до < 15 кг   ¦Прием таблеток не рекомендуется. Следует        ¦
¦                  ¦применять раствор для приема внутрь.            ¦
+------------------+------------------------------------------------¦
¦От 15 до 25 кг    ¦2                                               ¦
+------------------+------------------------------------------------¦
¦> 25 до 30 кг     ¦3                                               ¦
+------------------+------------------------------------------------¦
¦>35кг             ¦4*                                              ¦
+-------------------------------------------------------------------¦
¦* Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую       ¦
¦таблетку, можно применять две таблетки 200 мг + 50 мг.             ¦
+-------------------------------------------------------------------+

Таблица № 4

+-------------------------------------------------------------------+
¦Принципы дозирования для детей по массе тела, при одновременном    ¦
¦применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или         ¦
¦ампренавир                                                         ¦
+-------------------------------------------------------------------¦
¦Масса тела (кг)   ¦Количество таблеток 100 мг + 25 мг для приема   ¦
¦                  ¦два раза в день                                 ¦
+------------------+------------------------------------------------¦
¦От 7 до < 15 кг   ¦Прием таблеток не рекомендуется. Следует        ¦
¦                  ¦применять раствор для приема внутрь.            ¦
+------------------+------------------------------------------------¦
¦От 15 до 20 кг    ¦2                                               ¦
+------------------+------------------------------------------------¦
¦> 20 до 30 кг     ¦3                                               ¦
+------------------+------------------------------------------------¦
¦> 30 до 45 кг     ¦4*                                              ¦
+------------------+------------------------------------------------¦
¦>45 кг            ¦5                                               ¦
+-------------------------------------------------------------------¦
¦* Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую       ¦
¦таблетку, можно применять две таблетки 200 мг + 50 мг.             ¦
+-------------------------------------------------------------------+

Применение во время беременности и в послеродовом периоде:

По данным ряда клинических исследований не требуется коррекции дозы препарата Лопинавир+Ритонавир во время беременности и в послеродовый период.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата лопинавира+ритонавира была изучена у более чем 2600 пациентов в клинических исследованиях II-IV фазы, из которых более 700 пациентов получали дозу 800 мг + 200 мг (6 капсул или 4 таблетки) 1 раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях препарат лопинавира+ритонавира применялся в сочетании с эфавирензом или невирапином. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением препаратом лопинавира+ритонавира во время клинических исследований, были диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. При приеме препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки может быть повышен риск диареи. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Проявление нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению лечения у 7 % пациентов в исследованиях II-IV фазы.

Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих препарат лопинавира+ритонавира, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи увеличения интервала PR в ходе лечения препаратом лопинавира+ритонавира (см. раздел "Особые указания").

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, обнаруженные в ходе клинических исследований и периода пострегистрационного наблюдения у взрослых пациентов и детей:

Следующие нежелательные явления были определены в качестве побочных действий. В категории, выделенные по частоте проявления, включены все сообщаемые нежелательные реакции от умеренных до тяжелых, независимо от индивидуальной оценки причинно-следственной связи. Побочные действия приводятся с разбивкой по классам систем органов. По частоте проявления побочные действия представлены в порядке убывания серьезности: очень часто (>/= 1/10); часто (>/= 1/100 до < 1/10); нечасто (>/= 1/1000 до < 1/100), неизвестно (оценка не может быть проведена по имеющимся данным).

Побочные действия, частота проявления которых неизвестна, были выявлены с помощью пострегистрационного наблюдения.

+--------------------------------------------------------------------+
¦Побочные действия, выявленные по данным клинических исследований и в¦
¦период пострегистрационного наблюдения у взрослого пациентов        ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Класс систем органов   ¦Частота    ¦Нежелательные реакции           ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Инфекции и инвазии     ¦Очень часто¦Инфекция верхних дыхательных    ¦
¦                       ¦           ¦путей                           ¦
¦                       ¦Часто      ¦Инфекции нижних                 ¦
¦                       ¦           ¦дыхательных путей, инфекции     ¦
¦                       ¦           ¦кожи, включая флегмону,         ¦
¦                       ¦           ¦фолликулит и фурункулы          ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Часто      ¦Анемия, лейкопения, нейтропения,¦
¦крови и лимфатической  ¦           ¦увеличение лимфатических узлов  ¦
¦системы                ¦           ¦                                ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Часто      ¦Повышенная чувствительность, в  ¦
¦иммунной системы       ¦           ¦том числе крапивница и          ¦
¦                       ¦           ¦ангионевротический отек         ¦
¦                       ¦Нечасто    ¦Воспалительный синдром          ¦
¦                       ¦           ¦восстановления иммунитета       ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Нечасто    ¦Гипогонадизм                    ¦
¦эндокринной системы    ¦           ¦                                ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения метаболизма и¦Часто      ¦Изменение концентрации глюкозы в¦
¦питания                ¦           ¦плазме крови, включая сахарный  ¦
¦                       ¦           ¦диабет; гипертриглицеридемия,   ¦
¦                       ¦           ¦гиперхолестеринемия, снижение   ¦
¦                       ¦           ¦массы тела, снижение аппетита.  ¦
¦                       ¦Нечасто    ¦Увеличение массы тела, повышение¦
¦                       ¦           ¦аппетита                        ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Психические            ¦Часто      ¦Тревожность                     ¦
¦расстройства           ¦Нечасто    ¦Нарушение сна, снижение либидо  ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Часто      ¦Головная боль (включая мигрень),¦
¦нервной системы        ¦           ¦нейропатия (в том числе         ¦
¦                       ¦           ¦периферическая нейропатия),     ¦
¦                       ¦           ¦головокружение, бессонница      ¦
¦                       ¦Нечасто    ¦Цереброваскулярные нарушения,   ¦
¦                       ¦           ¦судороги, дисгевзия, агевзия,   ¦
¦                       ¦           ¦тремор                          ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Нечасто    ¦Нарушения зрения                ¦
¦органа зрения          ¦           ¦                                ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Нечасто    ¦Шум в ушах, вертиго             ¦
¦органа слуха и         ¦           ¦                                ¦
¦лабиринтные нарушения  ¦           ¦                                ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Нечасто    ¦Атеросклероз, в т.ч. осложняемый¦
¦сердца                 ¦           ¦инфарктом миокарда,             ¦
¦                       ¦           ¦атриовентрикулярной блокадой,   ¦
¦                       ¦           ¦недостаточность трехстворчатого ¦
¦                       ¦           ¦клапана                         ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Часто      ¦Артериальная гипертензия        ¦
¦сосудов                ¦Нечасто    ¦Тромбоз глубоких вен            ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Очень часто¦Тошнота, диарея                 ¦
¦желудочного-кишечного  ¦Часто      ¦Панкреатит(1), рвота,           ¦
¦тракта                 ¦           ¦гастроэзофагеальная рефлюксная  ¦
¦                       ¦           ¦болезнь, гастроэнтерит и колит, ¦
¦                       ¦           ¦боль в животе (в верхней и      ¦
¦                       ¦           ¦нижней частях), вздутие живота, ¦
¦                       ¦           ¦диспепсия, геморрой, метеоризм  ¦
¦                       ¦Нечасто    ¦Желудочно-кишечные кровотечения,¦
¦                       ¦           ¦включая язву желудка и          ¦
¦                       ¦           ¦двенадцатиперстой кишки,        ¦
¦                       ¦           ¦дуоденит, гастрит и ректальные  ¦
¦                       ¦           ¦кровотечения,                   ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦                       ¦           ¦стоматит и язвы в полости рта,  ¦
¦                       ¦           ¦недержание кала, запоры, сухость¦
¦                       ¦           ¦во рту                          ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Часто      ¦Гепатит (включая увеличение     ¦
¦печени и желчевыводящих¦           ¦активности                      ¦
¦путей                  ¦           ¦аспартатаминотрансферазы (ACT), ¦
¦                       ¦           ¦аланинаминотрансферазы (АЛТ),   ¦
¦                       ¦           ¦гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ))¦
¦                       ¦Нечасто    ¦Стеатоз печени, гепатомегалия,  ¦
¦                       ¦           ¦холангит, гипербилирубинемия    ¦
¦                       ¦Неизвестно ¦Желтуха                         ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Часто      ¦Сыпь, включая макулопапулезную  ¦
¦кожи и подкожной       ¦           ¦сыпь, дерматит, включая экземы и¦
¦клетчатки              ¦           ¦себорейный дерматит, обильное   ¦
¦                       ¦           ¦потоотделение по ночам,зуд      ¦
¦                       ¦Нечасто    ¦Алопеция, капиллярит, васкулит  ¦
¦                       ¦Неизвестно ¦Синдром Стивенса-Джонсона,      ¦
¦                       ¦           ¦мультиформная эритема           ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Часто      ¦Миалгия, боли в мышцах и костях,¦
¦мышечной, скелетной и  ¦           ¦включая артралгию и боль в      ¦
¦соединительной ткани   ¦           ¦спине, мышечные судороги,       ¦
¦                       ¦           ¦мышечную слабость               ¦
¦                       ¦Нечасто    ¦Рабдомиолиз, остеонекроз        ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушение со стороны   ¦Нечасто    ¦Снижение клиренса креатинина,   ¦
¦почек и мочевыводящих  ¦           ¦нефрит, гематурия               ¦
¦путей                  ¦           ¦                                ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Нарушения со стороны   ¦Часто      ¦Эректильная дисфункция,         ¦
¦репродуктивной системы ¦           ¦нарушение менструального цикла -¦
¦и молочных желез       ¦           ¦аменорея, меноррагия            ¦
+-----------------------+-----------+--------------------------------¦
¦Общие нарушения и      ¦Часто      ¦Утомляемость, включая общую     ¦
¦реакции в месте        ¦           ¦слабость                        ¦
¦введения               ¦           ¦                                ¦
+--------------------------------------------------------------------+

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

- Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата лопинавира+ритонавира не была установлена у пациентов со значимыми нарушениями функции печени. Препарат Лопинавир+Ритонавир противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел "Противопоказания"). Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. При проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо следовать указаниям из соответствующих инструкций по применению. У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая пациентов с хроническим активным гепатитом, чаще развиваются нарушения функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения или обострения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть необходимость прерывания или прекращения лечения.

Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с повышением или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечения через 7 дней после начала терапии лопинавиром+ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени носили тяжелый характер. До начала лечения лопинавиром+ритонавиром должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования. За такими пациентами следует установить тщательный контроль во время лечения.

- Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышение концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир прочно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значимо удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

- Гемофилия

Сообщалось об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты дополнительно применяли фактор VIII. В более чем половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после приостановки лечения. Была установлена причинно-следственная связь, хотя ее механизм остается невыясненным. Пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности усиления кровотечений.

- Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших препарат лопинавира+ритонавира, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов в анамнезе присутствовал панкреатит и (или) сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, связанными с развитием панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут иметь более высокий риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита.

Возможность развития панкреатита необходимо иметь в виду при появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, и в случае подтверждения диагноза панкреатита лечение препаратом Лопинавир+Ритонавир следует приостановить (см. раздел "Побочное действие").

- Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к серьезным клинически значимым состояниям или усугублению симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci pneumonia. Следует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение.

Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения.

- Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение

глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуноспрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ВИЧ-инфекцией поздней стадии и (или) получающих в течение длительного времени комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу в случае появления ломоты, боли или скованности в суставах и при затруднении движения.

- Удлинение интервала PR

Ритонавир/лопинавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR у некоторых здоровых взрослых пациентов. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады 2-й и 3-й степени у пациентов, получающих ритонавир/лопинавир, с сопутствующими структурными заболеваниями сердца и существующими ранее отклонениями со стороны проводящей системы сердца, или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например, верапамил и атазанавир). Таким пациентам препарат Лопинавир+Ритонавир следует применять с осторожностью.

- Масса тела и показатели обмена веществ

На фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, концентрация липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Существуют значимые свидетельства влияния лечения на увеличение концентрации липидов. Однако убедительных данных о связи увеличения массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. Мониторинг концентрации липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с разработанными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препарат Лопинавир+Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Вероятнее всего, препарат Лопинавир+Ритонавир повышает концентрации в плазме препаратов, метаболизируемых преимущественно CYP3A. Повышение концентрации одновременно применяемых препаратов в плазме может привести к усилению или продлению их терапевтического действия и развитию нежелательных явлений (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Мощные ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с бедаквилином. Таким образом, применения бедаквилина одновременно с лопинавиром+ритонавиром следует избегать. Тем не менее, если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с лопинавиром+ритонавиром. Рекомендуется более частный электрокардиографический мониторинг и контроль уровня трансаминаз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и инструкцию для бедаквилина).

Совместное применение деламанида с мощными ингибиторами CYP3A (такими как лопинавир+ритонавир) может усиливать действие метаболита деламанида, который, как известно, может удлинять интервал QTc. В связи с этим при одновременном применении деламанида и лопинавира+ритонавира требуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и инструкцию для деламанида).

Сообщалось об угрожающих жизни реакциях и смертельных исходах по причине лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших одновременно колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Препарат Лопинавир+Ритонавир противопоказан при одновременном применении с колхицином, с особенности пациентам с нарушением функции почек или печени (см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Прием препарата Лопинавир+Ритонавир в сочетании со следующими лекарственными препаратами:

-Тадалафил: не рекомендуется применять для лечения легочной артериальной гипертензии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

-Риоцигуат: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонав ир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

-Ворапаксар: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

-Фузидовая кислота: не рекомендуется применять при инфекционных заболеваниях костей и суставов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

-Сальметерол: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

-Ривароксабан: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Следует проявлять осторожность и применять более низкие дозы при одновременном применении препарата Лопинавир+Ритонавир и розувастатина. При необходимости проведения лечения ингибитором редуктазы ГМГ-КоА рекомендуется применять правастатин или флувастатин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)

Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Лопинавир+Ритонавир может сопровождаться существенным повышением их концентрации и появлением нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром+ритонавиром противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение силденафила с препаратом Лопинавир+Ритонавир противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел "Противопоказания"). Особую осторожность следует проявлять при применении препарата Лопинавир+Ритонавир и лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT, таких как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин и кларитромицин. В действительности препарат Лопинавир+Ритонавир может увеличить концентрации одновременно принимаемых препаратов, и это может привести к увеличению связанных с ними нежелательных реакций со стороны сердца. В доклинических исследованиях препарата Лопинавир+Ритонавир сообщалось о нежелательных реакциях со стороны сердца, поэтому потенциальное воздействие на сердце препарата Лопинавир+Ритонавир не может быть полностью исключено (см. раздел "Побочное действие").

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир приводит к выраженному снижению концентрации лопинавира, что может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира. Достаточное действие лопинавира+ритонавира может быть достигнуто с увеличением дозы препарата Лопинавир+Ритонавир, но это также связано с повышенным риском токсического поражения печени и желудочно-кишечного тракта. За исключением крайней необходимости, такие препараты не следует применять одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Не рекомендуется одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются CYP3A4, такими как будесонид, триамцинолон кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- Другое

Препарат Лопинавир+Ритонавир не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД. Несмотря на установленное существенное снижению риска передачи инфекции половым путем на фоне эффективной вирусной супрессии путем антиретровирусной терапии, остаточный риск не может быть исключен. С целью предотвращения передачи инфекции необходимо соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами. У пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир, по прежнему могут возникнуть инфекции или другие заболевания, связанные с заболеванием ВИЧ и СПИД.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром+ритонавиром у людей ограничен. Специального антидота не существует. Лечение должно включать общую поддерживающую терапию, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопинавир+ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Препарат Лопинавир+Ритонавир содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изоферментов CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств, и, как следствие, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Препарат Лопинавир+Ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 или CYP2B6 в клинически значимых концентрациях, (см. раздел "Противопоказания").

Было показано, что препарат лопинавира+ритонавира индуцирует свой собственный метаболизм in vivo и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронизации. Это может привести к снижению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности применяемых совместно лекарственных средств.

Лекарственные препараты, которые противопоказаны в связи с ожидаемым увеличением взаимодействия и потенциальным развитием серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе "Противопоказания".

Все исследования взаимодействий, если не сказано иное, проводили с применением капсул лопинавира+ритонавира, прием которых приводил к системному воздействию лопинавира, приблизительно на 20 % более низкому, чем при применении таблеток в дозировке 200 мг + 50 мг.

Известные и теоретически возможные взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.

Данные о лекарственных взаимодействиях

Взаимодействия между препаратом Лопинавир+Ритонавир и одновременно принимаемым лекарственным препаратом представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как ">>", снижение как "<<", без изменений как "<-->"; один раз в сутки как "1 р/сут", дважды в сутки как "2 р/сут" и три раза в сутки как "3 р/сут").

Если не указано иное, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира+ритонавира (т. е. 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки).

+--------------------------------------------------------------------+
¦Фармакотерапевтичес-¦Влияние на         ¦Клинические рекомендации,  ¦
¦кая группа          ¦концентрации       ¦касающиеся одновременного  ¦
¦одновременно        ¦препаратов         ¦применения с препаратом    ¦
¦принимаемого        ¦Среднее            ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦препарата           ¦геометрическое     ¦                           ¦
¦                    ¦изменение (%) AUC, ¦                           ¦
¦                    ¦Cmax, Cmin,        ¦                           ¦
¦                    ¦Механизмы          ¦                           ¦
¦                    ¦взаимодействия     ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антиретровирусные препараты                                         ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)               ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Ставудин, ламивудин ¦Лопинавир:<-->     ¦Коррекция дозы не требуется¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Абакавир, зидовудин ¦Абакавир,          ¦Клиническая значимость     ¦
¦                    ¦зидовудин:         ¦снижения концентрацией     ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦абакавира и зидовудина     ¦
¦                    ¦снижаться ввиду    ¦неизвестна.                ¦
¦                    ¦увеличения         ¦                           ¦
¦                    ¦глюкуронизации,    ¦                           ¦
¦                    ¦вызванной          ¦                           ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦                           ¦
¦                    ¦виром              ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Тенофовир 300 мг 1  ¦Тенофовир:         ¦Коррекция дозы не          ¦
¦р/сут               ¦AUC: >> 32 %       ¦требуется. Более высокие   ¦
¦                    ¦Cmax- <-->         ¦концентрации тенофовира    ¦
¦                    ¦Cmin:>>51%         ¦могут способствовать       ¦
¦                    ¦Лопинавир: <-->    ¦возникновению нежелательных¦
¦                    ¦                   ¦явленинй, связанных с      ¦
¦                    ¦                   ¦тенофовиром, включая       ¦
¦                    ¦                   ¦нарушение функции почек.   ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)            ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Эфавиренз, 600 мг 1 ¦Лопинавир:         ¦Дозировку таблеток         ¦
¦р/сут               ¦AUC: << 20 %       ¦Лопинавир+Ритонавир следует¦
¦(Лопинавир+ритонавир¦Сmax:13%           ¦увеличить до 500 мг + 125  ¦
¦500 мг + 125 мг 2   ¦Cmin: << 42%       ¦мг дважды в день при       ¦
¦р/сут)              ¦Лопинавир: <-->    ¦одновременном              ¦
¦                    ¦(Соответствует дозе¦приеме с эфавирензом.      ¦
¦                    ¦400 мг + 100 мг 2  ¦Необходимо избегать        ¦
¦                    ¦р/сут, принимаемой ¦одновременного применения  ¦
¦                    ¦отдельно)          ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир 1 раз в¦
¦                    ¦                   ¦сутки и эфавиренза.        ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Невирапин, 200 мг 2 ¦Лопинавир:         ¦Дозу препарата             ¦
¦р/сут               ¦AUC: << 27 %       ¦Лопинавир+Ритонавир следует¦
¦                    ¦Сmax:<< 19%        ¦увеличить до 500 мг + 125  ¦
¦                    ¦Сmin: << 51%       ¦мг дважды в день при       ¦
¦                    ¦                   ¦одновременном приеме с     ¦
¦                    ¦                   ¦невирапином. Нужно избегать¦
¦                    ¦                   ¦одновременного применения  ¦
¦                    ¦                   ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир 1 раз в¦
¦                    ¦                   ¦сутки и невирапина.        ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Этравирин           ¦Этравирин:         ¦Коррекция дозы не требуется¦
¦(Лопинавир+ритонавир¦AUC: << 35 %       ¦                           ¦
¦400 мг+100 мг 2     ¦Cmin: << 45 % C    ¦                           ¦
¦р/сут)              ¦max: << 30 %       ¦                           ¦
¦                    ¦                   ¦                           ¦
¦                    ¦Лопинавир:         ¦                           ¦
¦                    ¦AUC:<-->           ¦                           ¦
¦                    ¦Cmin: << 20 %      ¦                           ¦
¦                    ¦Cmax- <-->         ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Рилпивирин          ¦Рилпивирин:        ¦Сопуствующий прием         ¦
¦(Лопинавир+ритона-  ¦AUC: >> 52 %       ¦препарата                  ¦
¦вир, капсулы 400 мг ¦Cmin: >> 74 %      ¦Лопинавир+Ритонавир с      ¦
¦+ 100 мг 2 р/сут)   ¦Cmax: >> 29 %      ¦рилпивирином вызывает      ¦
¦                    ¦                   ¦увеличение концентрации    ¦
¦                    ¦Лопинавир:         ¦рилпивирина в плазме, но   ¦
¦                    ¦AUC:<-->           ¦коррекция дозы не требуется¦
¦                    ¦Cmin:<< 11%        ¦                           ¦
¦                    ¦(ингибирование     ¦                           ¦
¦                    ¦ферментов CYP3A)   ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5                             ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Маравирок           ¦Маравирок:         ¦Дозу маравирока следует    ¦
¦                    ¦AUC: >> 295 %      ¦снизить до 150 мг 2 раза в ¦
¦                    ¦Cmax: >> 97 %      ¦сутки во время             ¦
¦                    ¦Ввиду ингибирования¦одновременного приема с    ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир в      ¦
¦                    ¦виром.             ¦дозировке 400 мг + 100 мг 2¦
¦                    ¦                   ¦раза в сутки.              ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы интегразы                                                ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Ралтегравир         ¦Ралтегравир:       ¦Коррекция дозы не требуется¦
¦                    ¦AUC:<-->           ¦                           ¦
¦                    ¦C12: << 30 %       ¦                           ¦
¦                    ¦                   ¦                           ¦
¦                    ¦Лопинавир: <-->    ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ           ¦
¦В соответствии с утвержденными рекомендациями, совместная терапия с ¦
¦ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована.               ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Фосампренавир/рито- ¦Фосампренавир:     ¦Совместное применение      ¦
¦навир               ¦Концентрация       ¦повышенных доз             ¦
¦                    ¦ампренавира        ¦фосампренавира             ¦
¦(700/100 мг 2 р/сут)¦значительно        ¦(1400 мг 2 р/сут) с        ¦
¦(Лопинавир+ритонавир¦снижается.         ¦лопинавиром+ритонавиром    ¦
¦400 мг + 100 мг 2   ¦                   ¦(533 мг + 133 мг 2 р/сут)  ¦
¦р/сут)              ¦                   ¦пациентами, раннее         ¦
¦или                 ¦                   ¦получавшими лечение        ¦
¦Фосампренавир (1400 ¦                   ¦ингибиторами протеазы,     ¦
¦мг 2 р/сут)         ¦                   ¦приводило к повышению      ¦
¦(Лопинавир+ритонавир¦                   ¦частоты нежелательных      ¦
¦533 мг + 133 мг 2   ¦                   ¦явлений со стороны         ¦
¦р/сут)              ¦                   ¦желудочно-кишечного тракта ¦
¦                    ¦                   ¦и повышению уровня         ¦
¦                    ¦                   ¦триглицеридов при          ¦
¦                    ¦                   ¦использовании              ¦
¦                    ¦                   ¦комбинированной схемы без  ¦
¦                    ¦                   ¦увеличения вирусологической¦
¦                    ¦                   ¦эффективности по сравнению ¦
¦                    ¦                   ¦с применением стандартных  ¦
¦                    ¦                   ¦доз                        ¦
¦                    ¦                   ¦фосампренавира/ритонавира. ¦
¦                    ¦                   ¦Совместное применение этих ¦
¦                    ¦                   ¦двух медицинских препаратов¦
¦                    ¦                   ¦не рекомендуется.          ¦
¦                    ¦                   ¦Необходимо избегать        ¦
¦                    ¦                   ¦одновременного применения  ¦
¦                    ¦                   ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир для    ¦
¦                    ¦                   ¦приема 1 раз в сутки и     ¦
¦                    ¦                   ¦ампренавира.               ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Индинавир 600 мг 2  ¦Индинавир:         ¦Для этой комбинации не     ¦
¦р/сут               ¦AUC:<-->           ¦установлены оптимальные с  ¦
¦                    ¦Cmin: >> в 3,5 раза¦точки зрения эффективности ¦
¦                    ¦Cmax: >>           ¦и безопасности дозы.       ¦
¦                    ¦(Cmax по отношению ¦                           ¦
¦                    ¦к                  ¦                           ¦
¦                    ¦индинавиру 800 мг 3¦                           ¦
¦                    ¦р/сут в виде       ¦                           ¦
¦                    ¦монотерапии)       ¦                           ¦
¦                    ¦Лопинавир: <-->    ¦                           ¦
¦                    ¦(по отношению к    ¦                           ¦
¦                    ¦полученным раннее  ¦                           ¦
¦                    ¦данным)            ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Саквинавир 1000 мг 2¦Саквинавир: <-->   ¦Коррекция дозы не          ¦
¦р/сут               ¦                   ¦требуется.                 ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Типранавир/ритонавир¦Лопинавир: AUC:<<  ¦Совместное применение этих ¦
¦(500/100 мг 2 р/сут)¦55 % Cmin: << 70 % ¦двух препаратов не         ¦
¦                    ¦Cmax: << 47 %      ¦рекомендуется.             ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Препараты, снижающие кислотность                                    ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Омепразол (40 мг 1  ¦Омепразол: <-->    ¦Коррекция дозы не требуется¦
¦р/сут)              ¦Лопинавир: <-->    ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Ранитидин (150 мг   ¦Ранитидин: <-->    ¦Коррекция дозы не требуется¦
¦однократно)         ¦                   ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Альфа 1-адреноблокаторы                                             ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Алфузозин           ¦Алфузозин:         ¦Совместное применение      ¦
¦                    ¦В связи со         ¦препарата                  ¦
¦                    ¦способностью       ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦лопинавира+ритона- ¦алфузозина противопоказано ¦
¦                    ¦вира ингибировать  ¦(см. раздел                ¦
¦                    ¦CYP3A, ожидается   ¦"Противопоказания") из-за  ¦
¦                    ¦повышение          ¦возможного усиления        ¦
¦                    ¦концентраций       ¦токсичности, связанной с   ¦
¦                    ¦алфузозина.        ¦применением алфузозина, в  ¦
¦                    ¦                   ¦т. ч. артериальной         ¦
¦                    ¦                   ¦гипотензии.                ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Анальгетики                                                         ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Фентанил            ¦Фентанил:          ¦При совместном применении  ¦
¦                    ¦Увеличение риска   ¦фентанила и препарата      ¦
¦                    ¦развития побочных  ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦эффектов (угнетение¦рекомендован тщательный    ¦
¦                    ¦дыхания, седация)  ¦мониторинг побочных        ¦
¦                    ¦ввиду более высоких¦эффектов (особенно         ¦
¦                    ¦концентраций в     ¦угнетения дыхания и        ¦
¦                    ¦плазме в связи с   ¦седации).                  ¦
¦                    ¦ингибированием     ¦                           ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦                           ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦                           ¦
¦                    ¦виром.             ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антиангиналъные препараты                                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Ранолазин           ¦По причине         ¦Совместное применение      ¦
¦                    ¦ингибирования CYP3A¦препарата                  ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦виром ожидается    ¦ранолазина противопоказано ¦
¦                    ¦увеличение         ¦(см. раздел                ¦
¦                    ¦концентрации       ¦"Противопоказания").       ¦
¦                    ¦ранолазина.        ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антиаритмические препараты                                          ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Амиодарон,          ¦Амиодарон,         ¦Одновременное применение   ¦
¦дронедарон          ¦дронедарон:        ¦препарата                  ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦увеличиваться в    ¦амиодарона или дронедарона ¦
¦                    ¦связи с            ¦противопоказано (см. раздел¦
¦                    ¦ингибированием     ¦"Противопоказания") в связи¦
¦                    ¦CYP3A              ¦с риском развития аритмии  ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦или других серьезных       ¦
¦                    ¦виром.             ¦нежелательных проявлений.  ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Дигоксин            ¦Дигоксин:          ¦В случае совместного приема¦
¦                    ¦Концентрация в     ¦препарата                  ¦
¦                    ¦плазме может       ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦увеличиваться в    ¦дигоксина требуется        ¦
¦                    ¦связи с            ¦осторожность, также, по    ¦
¦                    ¦ингибированием     ¦возможности, рекомендуется ¦
¦                    ¦Р-гликопротеина    ¦проводить мониторинг       ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦концентраций дигоксина.    ¦
¦                    ¦виром. Увеличенный ¦Особое внимание следует    ¦
¦                    ¦уровень дигоксина  ¦уделять при применении     ¦
¦                    ¦может снижаться со ¦препарата                  ¦
¦                    ¦временем по мере   ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦развития индукции  ¦пациентам, принимающим     ¦
¦                    ¦Pgp.               ¦дигоксин, так как ожидаемое¦
¦                    ¦                   ¦резкое ингибирующее влияние¦
¦                    ¦                   ¦ритонавира на Pgp          ¦
¦                    ¦                   ¦значительно повышает       ¦
¦                    ¦                   ¦концентрацию дигоксина.    ¦
¦                    ¦                   ¦Начало терапии дигоксином у¦
¦                    ¦                   ¦пациентов, принимающих     ¦
¦                    ¦                   ¦препарат                   ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир,       ¦
¦                    ¦                   ¦вероятно, приведет к       ¦
¦                    ¦                   ¦меньшему увеличению        ¦
¦                    ¦                   ¦концентрации дигоксина по  ¦
¦                    ¦                   ¦сравнению с предполагаемым.¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Бепридил, лидокаин  ¦Бепридил, лидокаин ¦Требуется осторожность, по ¦
¦при системном       ¦при системном      ¦возможности рекомендуется  ¦
¦применении, хинидин ¦применении,        ¦мониторинг концентрации    ¦
¦                    ¦хинидин:           ¦препарата.                 ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦                           ¦
¦                    ¦быть повышены при  ¦                           ¦
¦                    ¦совместном         ¦                           ¦
¦                    ¦применении с       ¦                           ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦                           ¦
¦                    ¦виром.             ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антибиотики                                                         ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Кларитромицин       ¦Кларитромицин:     ¦Следует принимать во       ¦
¦                    ¦Ождиается умеренное¦внимание снижение дозы     ¦
¦                    ¦увеличение AUC     ¦кларитромицина у пациентов ¦
¦                    ¦кларитромицина в   ¦с нарушениями функции почек¦
¦                    ¦связи с            ¦(клиренс креатинина < 30   ¦
¦                    ¦ингибированием     ¦мл/мин) (см. раздел "Особые¦
¦                    ¦CYP3A              ¦указания"). Следует с      ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦осторожностью применять    ¦
¦                    ¦виром.             ¦кларитромицин вместе с     ¦
¦                    ¦                   ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦                   ¦пациентам с нарушенями     ¦
¦                    ¦                   ¦функции печени или почек.  ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Противоопухолевые препараты                                         ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Афатиниб (Ритонавир ¦Афатиниб:          ¦Следует проявлять          ¦
¦200 мг 2 раза в     ¦AUC: >>            ¦осторожность при применении¦
¦сутки)              ¦Стах: >>           ¦афатиниба в сочетании с    ¦
¦                    ¦Степень увеличения ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦зависит от времени ¦Лопинавир+Ритонавир.       ¦
¦                    ¦введения           ¦Рекомендации по коррекции  ¦
¦                    ¦ритонавира.        ¦дозы см. в инструкции для  ¦
¦                    ¦В связи с          ¦афатиниба. Следует         ¦
¦                    ¦выраженным         ¦осуществлять контроль за   ¦
¦                    ¦ингибирующим       ¦проявлением нежелательных  ¦
¦                    ¦действием          ¦реакций во время применения¦
¦                    ¦лопинавира+ритона- ¦афатиниба.                 ¦
¦                    ¦вира на Pgp и BCRP ¦                           ¦
¦                    ¦(белок             ¦                           ¦
¦                    ¦резистентности рака¦                           ¦
¦                    ¦молочной железы:   ¦                           ¦
¦                    ¦ABCG2)             ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Церитиниб           ¦При применении     ¦При применении церитиниба  ¦
¦                    ¦одновременно с     ¦одновременно с препаратом  ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦вир ом может       ¦необходимо соблюдать особую¦
¦                    ¦возрастать         ¦осторожность. Рекомендации ¦
¦                    ¦концентрации в     ¦по коррекции дозы см. в    ¦
¦                    ¦сыворотке          ¦инструкции для церитиниба. ¦
¦                    ¦вследствие         ¦Следует осуществлять       ¦
¦                    ¦ингибирующего      ¦контроль за проявлением    ¦
¦                    ¦действия           ¦нежелательных реакций во   ¦
¦                    ¦лопинавира+ритона- ¦время применения           ¦
¦                    ¦вира на CYP3A и    ¦церитиниба.                ¦
¦                    ¦Р-гликопротеин.    ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Большинство         ¦Большинство        ¦Необходим тщательный       ¦
¦ингибиторов         ¦ингибиторов        ¦мониторинг переносимости   ¦
¦тирозинкиназы, таких¦тирозинкиназы,     ¦противоопухолевых          ¦
¦как дасатиниб,      ¦таких как          ¦препаратов.                ¦
¦нилотиниб,          ¦десатиниб,         ¦                           ¦
¦винкристин и        ¦нилотиниб,         ¦                           ¦
¦винбластин          ¦винкристин и       ¦                           ¦
¦                    ¦винбластин: риск   ¦                           ¦
¦                    ¦увеличения частоты ¦                           ¦
¦                    ¦развития           ¦                           ¦
¦                    ¦нежелательных      ¦                           ¦
¦                    ¦явлений в связи с  ¦                           ¦
¦                    ¦более высокими     ¦                           ¦
¦                    ¦сывороточными      ¦                           ¦
¦                    ¦концентрациями     ¦                           ¦
¦                    ¦ввиду ингибирования¦                           ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦                           ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦                           ¦
¦                    ¦виром.             ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Венетоклакс         ¦Ввиду ингибирования¦Вследствие ингибирующего   ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦действия                   ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦лопинавира+ритонавира на   ¦
¦                    ¦виром              ¦CYP3A может произойти      ¦
¦                    ¦                   ¦повышение концентрации в   ¦
¦                    ¦                   ¦сыворотке и, как следствие,¦
¦                    ¦                   ¦увеличение риска развития  ¦
¦                    ¦                   ¦синдрома лизиса опухоли в  ¦
¦                    ¦                   ¦начале лечения и на        ¦
¦                    ¦                   ¦протяжении фазы увеличения ¦
¦                    ¦                   ¦дозы (см. раздел           ¦
¦                    ¦                   ¦"Противопоказания" и       ¦
¦                    ¦                   ¦инструкцию для             ¦
¦                    ¦                   ¦венетоклакса). У пациентов,¦
¦                    ¦                   ¦завершивших фазу увеличения¦
¦                    ¦                   ¦дозы и принимающих         ¦
¦                    ¦                   ¦постоянную суточную дозу   ¦
¦                    ¦                   ¦венетоклакса, дозу         ¦
¦                    ¦                   ¦препарата следует снизить  ¦
¦                    ¦                   ¦минимум на 75 % при        ¦
¦                    ¦                   ¦одновременном применении с ¦
¦                    ¦                   ¦мощными ингибиторами CYP3A ¦
¦                    ¦                   ¦(см. раздел "Способ        ¦
¦                    ¦                   ¦применения и дозы" и       ¦
¦                    ¦                   ¦инструкцию для             ¦
¦                    ¦                   ¦венетоклакса). Пациенты    ¦
¦                    ¦                   ¦должны находиться под      ¦
¦                    ¦                   ¦тщательным наблюдением на  ¦
¦                    ¦                   ¦предмет признаков          ¦
¦                    ¦                   ¦токсичности венетоклакса.  ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антикоагулянты                                                      ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Варфарин            ¦Варфарин:          ¦Рекомендуется отслеживать  ¦
¦                    ¦Совместное введение¦MHO (международное народное¦
¦                    ¦с                  ¦нормализованное отношение).¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦                           ¦
¦                    ¦виромможет         ¦                           ¦
¦                    ¦воздействовать на  ¦                           ¦
¦                    ¦концентрацию в     ¦                           ¦
¦                    ¦связи с индукцией  ¦                           ¦
¦                    ¦CYP2C9.            ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Ривароксабан        ¦Ривароксабан:      ¦Совместный прием           ¦
¦(Ритонавир 600 мг 2 ¦AUC:>> 153%        ¦ривароксабана и препарата  ¦
¦раза в сути)        ¦Cmax- >> 55 %      ¦Лопинавир+Ритонавир может  ¦
¦                    ¦Ввиду ингибирования¦увеличить системное        ¦
¦                    ¦CYP3A и Pgp        ¦воздействие ривароксабана, ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦что может повысить риск    ¦
¦                    ¦виром              ¦кровотечения. Применение   ¦
¦                    ¦                   ¦ривароксабана не           ¦
¦                    ¦                   ¦рекомендовано пациентам,   ¦
¦                    ¦                   ¦получающим сопутствующую   ¦
¦                    ¦                   ¦терапию препаратом         ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир (см.   ¦
¦                    ¦                   ¦раздел "Особые указания"). ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Ворапаксар          ¦При одновременном  ¦Одновременное применение   ¦
¦                    ¦применении с       ¦ворапаксара и препарата    ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир не     ¦
¦                    ¦виром может        ¦рекомендуется (см. раздел  ¦
¦                    ¦возрастать         ¦"Особые указания" и        ¦
¦                    ¦концентрация в     ¦инструкцию для             ¦
¦                    ¦сыворотке          ¦ворапаксара).              ¦
¦                    ¦вследствие         ¦                           ¦
¦                    ¦ингибирующего      ¦                           ¦
¦                    ¦действия на CYP3A. ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Противосудорожные препараты                                         ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Фенитоин            ¦Фенитоин:          ¦Следует проявляться        ¦
¦                    ¦Равновесные        ¦осторожность при применении¦
¦                    ¦концентрации       ¦фенитоина в сочетании с    ¦
¦                    ¦умеренно снижались ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦в результате       ¦Лопинавир+Ритонавир.       ¦
¦                    ¦индукции CYP2C9 и  ¦Необходимо контролировать  ¦
¦                    ¦CYP2C19 при        ¦уровень фенитоина при      ¦
¦                    ¦действии           ¦совместном применении с    ¦
¦                    ¦лопинавира+ритона- ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦вира.              ¦Лопинавир+Ритонавир. При   ¦
¦                    ¦                   ¦совместном применении с    ¦
¦                    ¦Лопинавир:         ¦фенитаином может           ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦потребоваться увеличение   ¦
¦                    ¦снижаться ввиду    ¦дозы препарата             ¦
¦                    ¦индукции CYP3A     ¦Лопинавир+Ритонавир.       ¦
¦                    ¦фенитоином.        ¦Коррекция дозы не была     ¦
¦                    ¦                   ¦изучена в клинической      ¦
¦                    ¦                   ¦практике. Необходимо       ¦
¦                    ¦                   ¦избегать одновременного    ¦
¦                    ¦                   ¦применения препарата       ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир 1 раз в¦
¦                    ¦                   ¦сутки и фенитоина.         ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Карбамазепин и      ¦Карбамазепин:      ¦Следует проявлять          ¦
¦фенобарбитал        ¦При одновременном  ¦осторожность при применении¦
¦                    ¦применении с       ¦карбамазепина или          ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦фенобарбитала в сочетании с¦
¦                    ¦виромможет         ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦возрастать         ¦Лопинавир+Ритонавир.       ¦
¦                    ¦концентрация в     ¦Следует контролировать     ¦
¦                    ¦сыворотке          ¦уровень карбамазепина и    ¦
¦                    ¦вследствие         ¦фенобарбитала при          ¦
¦                    ¦ингибирующего      ¦совместном применении с    ¦
¦                    ¦действия на CYP3А. ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир. При   ¦
¦                    ¦Лопинавир:         ¦совместном применении с    ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦карбамазепином и           ¦
¦                    ¦снижаться по       ¦фенобарбиталом может       ¦
¦                    ¦причине индукции   ¦потребоваться увеличение   ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦дозы препарата             ¦
¦                    ¦карбамазепином и   ¦Лопинавир+Ритонавир.       ¦
¦                    ¦фенобарбиталом.    ¦Коррекция дозы не была     ¦
¦                    ¦                   ¦изучена в клинической      ¦
¦                    ¦                   ¦практике. Необходимо       ¦
¦                    ¦                   ¦избегать одновременного    ¦
¦                    ¦                   ¦применения препарата       ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир 1 раз в¦
¦                    ¦                   ¦сутки и карбамазепина и    ¦
¦                    ¦                   ¦фенобарбитала.             ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Ламотриджин и       ¦Ламотриджин:       ¦Необходимо тщательно       ¦
¦вальпроат           ¦AUC: << 50 %       ¦контролировать пациентов на¦
¦                    ¦Cmax: << 46 %      ¦предмет снижения действия  ¦
¦                    ¦Cmin:56%           ¦вальпроевой кислоты при    ¦
¦                    ¦Ввиду индукции     ¦одновременном применении   ¦
¦                    ¦глюкуронидазы,     ¦препарата                  ¦
¦                    ¦метаболизирующей   ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦ламотриджин.       ¦вальпроевой кислоты или    ¦
¦                    ¦                   ¦вальпроата.                ¦
¦                    ¦Вальпроат: <<      ¦Пациентам, начавшим или    ¦
¦                    ¦                   ¦прекратившим применение    ¦
¦                    ¦                   ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир во     ¦
¦                    ¦                   ¦время сопутствующего приема¦
¦                    ¦                   ¦поддерживающих доз         ¦
¦                    ¦                   ¦ламотриджина: доза         ¦
¦                    ¦                   ¦ламотриджина может быть    ¦
¦                    ¦                   ¦увеличена в случае         ¦
¦                    ¦                   ¦дополнительного применения ¦
¦                    ¦                   ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир или    ¦
¦                    ¦                   ¦уменьшена в случае         ¦
¦                    ¦                   ¦прекращения приема         ¦
¦                    ¦                   ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир; в     ¦
¦                    ¦                   ¦связи с чем должен         ¦
¦                    ¦                   ¦проводиться мониторинг     ¦
¦                    ¦                   ¦ламотриджина в плазме, в   ¦
¦                    ¦                   ¦частности до и в течение 2 ¦
¦                    ¦                   ¦недель после начала или    ¦
¦                    ¦                   ¦прекращения применения     ¦
¦                    ¦                   ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир, с     ¦
¦                    ¦                   ¦целью понимания            ¦
¦                    ¦                   ¦необходимости корректировки¦
¦                    ¦                   ¦дозы ламотриджина.         ¦
¦                    ¦                   ¦Пациентам, применяющим     ¦
¦                    ¦                   ¦препарат                   ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦                   ¦начавшим применение        ¦
¦                    ¦                   ¦ламотриджина не требуется  ¦
¦                    ¦                   ¦коррекция рекомендуемого   ¦
¦                    ¦                   ¦увеличения дозы            ¦
¦                    ¦                   ¦ламотриджина.              ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антидепрессанты и анксиолитики                                      ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Тразодон однократно ¦Тразодон:          ¦Неизвестно, вызывает ли    ¦
¦(Ритонавир 200 мг 2 ¦AUC: >> в 2,4 раза ¦комбинация с препаратом    ¦
¦р/сут)              ¦После совместного  ¦Лопинавир+Ритонавир сходное¦
¦                    ¦применения         ¦увеличение концентрации    ¦
¦                    ¦тразодона и        ¦тразодона. Комбинацию      ¦
¦                    ¦ритонавира         ¦следует применять с        ¦
¦                    ¦наблюдались        ¦осторожностью, также       ¦
¦                    ¦нежелательные      ¦следует рассмотреть        ¦
¦                    ¦явления в виде     ¦возможность применения     ¦
¦                    ¦тошноты,           ¦более низких доз тразодона.¦
¦                    ¦головокружения,    ¦                           ¦
¦                    ¦артериальной       ¦                           ¦
¦                    ¦гипотензии и       ¦                           ¦
¦                    ¦обмороков.         ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Противогрибковые препараты                                          ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Кетоконазол и       ¦Кетоконазол,       ¦Не рекомендуется применять ¦
¦итраконазол         ¦итраконазол:       ¦высокие дозы кетоконазола и¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦                    ¦При одновременном  ¦итраконазола (> 200        ¦
¦                    ¦применении с       ¦мг/сутки).                 ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦                           ¦
¦                    ¦вир ом может       ¦                           ¦
¦                    ¦возрастать,        ¦                           ¦
¦                    ¦концентрация в     ¦                           ¦
¦                    ¦сыворотке          ¦                           ¦
¦                    ¦вследствие         ¦                           ¦
¦                    ¦ингибирующего      ¦                           ¦
¦                    ¦действия на CYP3A. ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Вориконазол         ¦Вориконазол:       ¦Применение вориконазола    ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦одновременно с низкими     ¦
¦                    ¦снижаться.         ¦дозами ритонавира (100 мг 2¦
¦                    ¦                   ¦р/сут), содержащегося в    ¦
¦                    ¦                   ¦препарате                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир, не    ¦
¦                    ¦                   ¦рекомендовано, за          ¦
¦                    ¦                   ¦исключением случаев, когда ¦
¦                    ¦                   ¦предполагаемая польза      ¦
¦                    ¦                   ¦такого лечения превышает   ¦
¦                    ¦                   ¦потенциальный риск для     ¦
¦                    ¦                   ¦пациента.                  ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Противоподагрические препараты                                      ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Колхицин однократно ¦Колхицин:          ¦Противопоказано совместное ¦
¦(Ритонавир 200 мг 2 ¦AUC: >> в 3 раза   ¦применение препарата       ¦
¦раза в сути)        ¦Cmax: >> в 1,8 раза¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦Ввиду ингибирования¦колхицина пациентам с      ¦
¦                    ¦Pgp и/или CYP3A4   ¦почечной или печеночной    ¦
¦                    ¦ритонавиром.       ¦недостаточностью ввиду     ¦
¦                    ¦                   ¦потенциального увеличения  ¦
¦                    ¦                   ¦связанных с колхицином     ¦
¦                    ¦                   ¦серьезных нежелательных    ¦
¦                    ¦                   ¦реакций, таких как         ¦
¦                    ¦                   ¦нейромышечная токсичность  ¦
¦                    ¦                   ¦(включая рабдомиолиз) (см. ¦
¦                    ¦                   ¦разделы "Противопоказания" ¦
¦                    ¦                   ¦и "Особые указания").      ¦
¦                    ¦                   ¦Пациентам с сохраненной    ¦
¦                    ¦                   ¦функцией почек и печени    ¦
¦                    ¦                   ¦следует снизить дозировку  ¦
¦                    ¦                   ¦колхицина или отменить     ¦
¦                    ¦                   ¦препарат, если требуется   ¦
¦                    ¦                   ¦терапия препаратом         ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир.       ¦
¦                    ¦                   ¦Дополнительную информацию  ¦
¦                    ¦                   ¦см. в инструкции по        ¦
¦                    ¦                   ¦применению колхицина.      ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антигистаминные препараты                                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Астемизол,          ¦При одновременном  ¦Одновременное применение   ¦
¦терфенадин          ¦применении с       ¦препарата                  ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир с      ¦
¦                    ¦вир ом может       ¦астемизолом и терфенадином ¦
¦                    ¦возрастать         ¦противопоказано из-за      ¦
¦                    ¦концентрация в     ¦возможного увеличения риска¦
¦                    ¦сыворотке          ¦развития тяжелых аритмий в ¦
¦                    ¦вследствие         ¦результате приема этих     ¦
¦                    ¦ингибирующего      ¦препаратов (см. раздел     ¦
¦                    ¦действия на CYP3A. ¦"Противопоказания").       ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антибактериальные препараты                                         ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Фузидовая кислота   ¦Фузидовая кислота: ¦Совместное применение      ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦препарата                  ¦
¦                    ¦увеличиваться в    ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦связи с            ¦фузидовой кислоты          ¦
¦                    ¦ингибированием     ¦противопоказано при        ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦инфекциях кожи и мягких    ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦тканей ввиду увеличения    ¦
¦                    ¦виром.             ¦риска возникновения        ¦
¦                    ¦                   ¦нежелательных явлений,     ¦
¦                    ¦                   ¦связанных с фузидовой      ¦
¦                    ¦                   ¦кислотой, в частности таких¦
¦                    ¦                   ¦как рабдомиолиз (см. раздел¦
¦                    ¦                   ¦"Противопоказания"). При   ¦
¦                    ¦                   ¦применении в случае        ¦
¦                    ¦                   ¦инфекционных заболеваний   ¦
¦                    ¦                   ¦костей и суставов, где     ¦
¦                    ¦                   ¦совместное применение      ¦
¦                    ¦                   ¦препаратов является        ¦
¦                    ¦                   ¦неизбежным, рекомендуется  ¦
¦                    ¦                   ¦тщательное клиническое     ¦
¦                    ¦                   ¦наблюдение на предмет      ¦
¦                    ¦                   ¦развития нежелательных     ¦
¦                    ¦                   ¦явлений со стороны мышечной¦
¦                    ¦                   ¦системы (см. раздел "Особые¦
¦                    ¦                   ¦указания").                ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антимикобактериальные препараты                                     ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Бедаквилин          ¦Бедаквилин:        ¦В связи с риском развития  ¦
¦(однократная доза)  ¦AUC: >> 22 %       ¦нежелательных явлений,     ¦
¦(лопинавир+ритонавир¦Cmax: <-->         ¦связанных с применением    ¦
¦400 мг + 100 мг 2   ¦Более выраженное   ¦бедаквилина, комбинации    ¦
¦р/сут, многократно) ¦влияние на         ¦бедаквилина и препарата    ¦
¦                    ¦концентрацию       ¦Лопинавир+Ритонавир следует¦
¦                    ¦бедаквилина в      ¦избегать. В случае, если   ¦
¦                    ¦плазме может       ¦польза превосходит риск,   ¦
¦                    ¦наблюдаться при    ¦совместное применение      ¦
¦                    ¦длительном         ¦бедаквилина с препаратом   ¦
¦                    ¦совместном         ¦Лопинавир+Ритонавир следует¦
¦                    ¦применении с       ¦производить с              ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦осторожностью.             ¦
¦                    ¦виром.             ¦Рекомендуется более частый ¦
¦                    ¦Вероятно           ¦электрокардиографический   ¦
¦                    ¦ингибирование      ¦мониторинг и контроль за   ¦
¦                    ¦CYP3A4 под         ¦уровнем трансаминаз (см.   ¦
¦                    ¦воздействием       ¦раздел "Особые указания" и ¦
¦                    ¦лопинавира+ритона- ¦инструкцию по применению   ¦
¦                    ¦вира.              ¦для бедаквилина).          ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Деламанид (100 мг 2 ¦Деламанид:         ¦В связи с тем, что под     ¦
¦р/сут)              ¦AUC: >> 22 %       ¦воздействием DM-6705       ¦
¦(Лопинавир+ритонавир¦DM-6705 (активный  ¦повышается риск удлинения  ¦
¦400 мг+ 100 мг 2    ¦метаболит          ¦интервала QTc, при         ¦
¦р/сут)              ¦деламанида): AUC:  ¦необходимости применения   ¦
¦                    ¦>> 30 %            ¦деламанида одновременно с  ¦
¦                    ¦Более выраженное   ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦влияние на         ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦концентрацию       ¦рекомендован очень частый  ¦
¦                    ¦DM-6705 в плазме   ¦мониторинг ЭКГ на          ¦
¦                    ¦возможно при       ¦протяжении всего периода   ¦
¦                    ¦длительном         ¦лечения деламанидом (см.   ¦
¦                    ¦совместном         ¦раздел "Особые указания" и ¦
¦                    ¦применении с       ¦инструкцию для деламанида).¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦                           ¦
¦                    ¦вир ом.            ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Рифабутин, 150 мг 1 ¦Рифабутин (исходное¦При применении с препаратом¦
¦р/сут               ¦лекарственное      ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦средство и его     ¦рекомендованная доза       ¦
¦                    ¦активный метаболит ¦рифабутина составляет 150  ¦
¦                    ¦25-O-дезацетил):   ¦мг 3 раза в неделю в       ¦
¦                    ¦AUC: >> в 5,7 раза ¦установленные дни          ¦
¦                    ¦Сmax: в 3,5 раза   ¦(например,                 ¦
¦                    ¦                   ¦понедельник-среда-пятница).¦
¦                    ¦                   ¦Необходим тщательный       ¦
¦                    ¦                   ¦контроль за обусловленным  ¦
¦                    ¦                   ¦рифабутином нежелательными ¦
¦                    ¦                   ¦явлениями, включая         ¦
¦                    ¦                   ¦нейтропению и увеит,       ¦
¦                    ¦                   ¦которые можно ожидать при  ¦
¦                    ¦                   ¦повышении системного       ¦
¦                    ¦                   ¦воздействия рифабутина.    ¦
¦                    ¦                   ¦Пациентам, которые плохо   ¦
¦                    ¦                   ¦переносят дозу рифабутина  ¦
¦                    ¦                   ¦150 мг 3 раза в неделю,    ¦
¦                    ¦                   ¦рекомендуется дальнейшее   ¦
¦                    ¦                   ¦снижение дозы до 150 мг 2  ¦
¦                    ¦                   ¦раза в неделю (в           ¦
¦                    ¦                   ¦установленные дни). Следует¦
¦                    ¦                   ¦иметь в виду, что доза 2   ¦
¦                    ¦                   ¦раза в неделю по 150 мг    ¦
¦                    ¦                   ¦может не обеспечить        ¦
¦                    ¦                   ¦оптимального значения AUC  ¦
¦                    ¦                   ¦рифабутина, что может      ¦
¦                    ¦                   ¦привести к риску развития  ¦
¦                    ¦                   ¦устойчивости к рифабутину и¦
¦                    ¦                   ¦неэффективности лечения.   ¦
¦                    ¦                   ¦Для препарата              ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦                   ¦коррекция дозы не          ¦
¦                    ¦                   ¦требуется.                 ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Рифампицин          ¦Лопинавир:         ¦Совместное применение      ¦
¦                    ¦Значительное       ¦препарата                  ¦
¦                    ¦снижение           ¦Лопинавир+Ритонавир с      ¦
¦                    ¦концентраций       ¦рифампицином не            ¦
¦                    ¦лопинавира может   ¦рекомендуется, поскольку   ¦
¦                    ¦наблюдаться в связи¦снижение концентраций      ¦
¦                    ¦с индукцией CYP3A  ¦лопинавира может           ¦
¦                    ¦рифампицином.      ¦значительно снизить        ¦
¦                    ¦                   ¦терапевтический эффект     ¦
¦                    ¦                   ¦лопинавира. Коррекция дозы ¦
¦                    ¦                   ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦лопинавира+ритонавира до   ¦
¦                    ¦                   ¦400 мг + 400 мг (т. е.     ¦
¦                    ¦                   ¦препарат                   ¦
¦                    ¦                   ¦лопинавира+ритонавира 400  ¦
¦                    ¦                   ¦мг + 100 мг + ритонавир 300¦
¦                    ¦                   ¦мг) 2 раза в сутки         ¦
¦                    ¦                   ¦позволяла компенсировать   ¦
¦                    ¦                   ¦индуцирующее действие      ¦
¦                    ¦                   ¦рифампицина на CYP3A4.     ¦
¦                    ¦                   ¦Однако такая коррекция дозы¦
¦                    ¦                   ¦может сопровождаться       ¦
¦                    ¦                   ¦повышением активности      ¦
¦                    ¦                   ¦АЛТ/АСТ и нарушениями со   ¦
¦                    ¦                   ¦стороны желудочно-кишечного¦
¦                    ¦                   ¦тракта. В связи с чем, за  ¦
¦                    ¦                   ¦исключением крайней        ¦
¦                    ¦                   ¦необходимости, такие       ¦
¦                    ¦                   ¦препараты не следует       ¦
¦                    ¦                   ¦применять одновременно.    ¦
¦                    ¦                   ¦Если совместное применение ¦
¦                    ¦                   ¦неизбежно, то повышенная   ¦
¦                    ¦                   ¦доза препарата             ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир 400 мг ¦
¦                    ¦                   ¦+ 400 мг 2 раза в сутки    ¦
¦                    ¦                   ¦может быть применена с     ¦
¦                    ¦                   ¦рифампицином при тщательном¦
¦                    ¦                   ¦терапевтическом            ¦
¦                    ¦                   ¦лекарственном мониторинге. ¦
¦                    ¦                   ¦Доза препарата             ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир может  ¦
¦                    ¦                   ¦быть повышена только после ¦
¦                    ¦                   ¦начала введения рифампицина¦
¦                    ¦                   ¦(см. раздел "Особые        ¦
¦                    ¦                   ¦указания").                ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Антипсихотические препараты                                         ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Луразидон           ¦Ввиду ингибирования¦Совместное применение с    ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦луразидоном противопоказано¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦(см. раздел                ¦
¦                    ¦виром, ожидается   ¦"Противопоказания").       ¦
¦                    ¦увеличение         ¦                           ¦
¦                    ¦концентраций       ¦                           ¦
¦                    ¦луразидона.        ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Пимозид             ¦В связи с          ¦Одновременное применение   ¦
¦                    ¦ингибированием     ¦препарата                  ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦пимозида противопоказано в ¦
¦                    ¦вир ом ожидается   ¦связи с риском развития    ¦
¦                    ¦увеличение         ¦серьезных гематологических ¦
¦                    ¦концентраций       ¦отклонений и других        ¦
¦                    ¦пимозида.          ¦серьезных нежелательных    ¦
¦                    ¦                   ¦явлений в результате приема¦
¦                    ¦                   ¦этого препарата (см. раздел¦
¦                    ¦                   ¦"Противопоказания").       ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Кветиапин           ¦Из-за ингибирования¦Совместное применение      ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦препарата                  ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦виром ожидается    ¦кветиапина противопоказано,¦
¦                    ¦увеличение         ¦так как оно может увеличить¦
¦                    ¦концентрации       ¦вероятность развития       ¦
¦                    ¦кветиапина.        ¦связанной с кветиапином    ¦
¦                    ¦                   ¦токсичности.               ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Бензодиазепины                                                      ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Мидазолам           ¦Мидазолам для      ¦Препарат                   ¦
¦                    ¦приема внутрь:     ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦AUC: >> в 13 раз   ¦протипоказано принимать    ¦
¦                    ¦Мидазолам,         ¦одновременно с применением ¦
¦                    ¦парентеральное     ¦мидазолама внутрь (см.     ¦
¦                    ¦применение:        ¦раздел "Противопоказания"),¦
¦                    ¦AUC: >> в 4 раза   ¦а при парентеральном       ¦
¦                    ¦Ввиду ингибирования¦применении мидазолама      ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦следует соблюдать особую   ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦осторожность. Прием        ¦
¦                    ¦виром              ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавр+Ритонавир         ¦
¦                    ¦                   ¦одновременно с             ¦
¦                    ¦                   ¦парентеральном применением ¦
¦                    ¦                   ¦мидазолама следует         ¦
¦                    ¦                   ¦проводить в отделении      ¦
¦                    ¦                   ¦интенсивной терапии или в  ¦
¦                    ¦                   ¦аналогичных условиях с     ¦
¦                    ¦                   ¦целью усиленного           ¦
¦                    ¦                   ¦клинического мониторинга и ¦
¦                    ¦                   ¦надлежащего лечения в      ¦
¦                    ¦                   ¦случае развития угнетения  ¦
¦                    ¦                   ¦дыхания и (или) длительной ¦
¦                    ¦                   ¦седации. Может             ¦
¦                    ¦                   ¦потребоваться коррекция    ¦
¦                    ¦                   ¦дозы мидазолама, особенно  ¦
¦                    ¦                   ¦при повторном введении     ¦
¦                    ¦                   ¦данного препарата.         ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Агонисты бета2-адренорецепторов (длительного действия)              ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Салметерол          ¦Салметерол:        ¦Комбинированное применение ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦может увеличить риск       ¦
¦                    ¦увеличиваться ввиду¦развития нежелательных     ¦
¦                    ¦ингибирования CYP3A¦явлений со стороны         ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦сердечно-сосудистой        ¦
¦                    ¦вир ом             ¦системы, связанных с       ¦
¦                    ¦                   ¦применением салметерола,   ¦
¦                    ¦                   ¦включая удлинение          ¦
¦                    ¦                   ¦интервала QT, учащение     ¦
¦                    ¦                   ¦сердцебиения и синусовую   ¦
¦                    ¦                   ¦тахикардию. В связи с чем  ¦
¦                    ¦                   ¦совместное применение      ¦
¦                    ¦                   ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦                   ¦салметерола не             ¦
¦                    ¦                   ¦рекомендуется (см. раздел  ¦
¦                    ¦                   ¦"Особые указания").        ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Блокаторы кальциевых каналов                                        ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Фелодипин, нифедипин¦Фелодипин,         ¦При применении этих        ¦
¦и никардипин        ¦нифедипин и        ¦лекарственных препаратов   ¦
¦                    ¦никардипин:        ¦одновременно с препаратом  ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦увеличиваться в    ¦рекомендуется осуществлять ¦
¦                    ¦связи с            ¦клинический мониторинг     ¦
¦                    ¦ингибированием     ¦терапевтического эффекта и ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦нежелательных явлений.     ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦                           ¦
¦                    ¦вир ом.            ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Глюкокортикостероиды                                                ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Дексаметазон        ¦Лопинавир:         ¦При применении этих        ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦лекарственных препаратов   ¦
¦                    ¦снижаться ввиду    ¦одновременно с препаратом  ¦
¦                    ¦индукции CYP3A     ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦дексаметазоном.    ¦рекомендуется осуществлять ¦
¦                    ¦                   ¦клинич еский мониторинг    ¦
¦                    ¦                   ¦противовирусной            ¦
¦                    ¦                   ¦активности.                ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Флутиказона,        ¦Флутиказона        ¦Более выраженное действие  ¦
¦пропионат,          ¦пропионат, 50 мкг  ¦можно ожидать при          ¦
¦будесонид,          ¦интраназально 4    ¦ингаляционном применении   ¦
¦триамцинолон при    ¦раза в день:       ¦флутиказона пропионата.    ¦
¦ингаляционном,      ¦Концентрация в     ¦Сообщалось о развитии      ¦
¦инъекционном или    ¦плазме >>          ¦системных эффектов         ¦
¦интраназальном      ¦Уровни кортизола <<¦глюкокортикос тероидов,    ¦
¦применении          ¦86 %               ¦включая синдром            ¦
¦                    ¦                   ¦Иценко-Кушинга и           ¦
¦                    ¦                   ¦подавление функции         ¦
¦                    ¦                   ¦надпочечников, у           ¦
¦                    ¦                   ¦пациентов, получавших      ¦
¦                    ¦                   ¦лопинавир+ритонавир        ¦
¦                    ¦                   ¦совместно с флутиказона    ¦
¦                    ¦                   ¦пропионатом в виде         ¦
¦                    ¦                   ¦ингаляций или              ¦
¦                    ¦                   ¦интраназально; такие       ¦
¦                    ¦                   ¦явления могут наблюдаться  ¦
¦                    ¦                   ¦и при использовании других ¦
¦                    ¦                   ¦глюкокортикостероидов,     ¦
¦                    ¦                   ¦метаболизм которых         ¦
¦                    ¦                   ¦осуществляется по пути     ¦
¦                    ¦                   ¦Р450 ЗА, например          ¦
¦                    ¦                   ¦будесонида и               ¦
¦                    ¦                   ¦триамцинолона.             ¦
¦                    ¦                   ¦Следовательно, совместное  ¦
¦                    ¦                   ¦применение препарата       ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир и этих ¦
¦                    ¦                   ¦глюкокортикостероидов не   ¦
¦                    ¦                   ¦рекомендуется, кроме       ¦
¦                    ¦                   ¦случаев, когда             ¦
¦                    ¦                   ¦потенциальная польза       ¦
¦                    ¦                   ¦лечения превышает риск     ¦
¦                    ¦                   ¦развития системных эффектов¦
¦                    ¦                   ¦глюкокортикостероидов (см. ¦
¦                    ¦                   ¦раздел "Особые указания"). ¦
¦                    ¦                   ¦Следует рассматривать      ¦
¦                    ¦                   ¦снижение дозы              ¦
¦                    ¦                   ¦глюкокортикостероида с     ¦
¦                    ¦                   ¦тщательным контролем       ¦
¦                    ¦                   ¦местных и системных        ¦
¦                    ¦                   ¦эффектов, или переключение ¦
¦                    ¦                   ¦на глюкокортикостероиды,   ¦
¦                    ¦                   ¦которые не являются        ¦
¦                    ¦                   ¦субстратом CYP3A4          ¦
¦                    ¦                   ¦(например, беклометазон).  ¦
¦                    ¦                   ¦Более того, в случае отмены¦
¦                    ¦                   ¦глюкокортикостероидных     ¦
¦                    ¦                   ¦препаратов может           ¦
¦                    ¦                   ¦потребоваться постепенное  ¦
¦                    ¦                   ¦снижение дозы на протяжении¦
¦                    ¦                   ¦длительного времени.       ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Аванафил            ¦Аванафил:          ¦Совместное применение      ¦
¦(ритонавир 600 мг 2 ¦AUC: >> в 13 раз   ¦аванафила и препарата      ¦
¦р/сут)              ¦Ввиду ингибирования¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦противопоказано (см. раздел¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦"Противопоказания").       ¦
¦                    ¦виром.             ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Тадалафил           ¦Тадалафил:         ¦Для лечения легочной       ¦
¦                    ¦AUC: >> в 2 раза   ¦гипертензии:               ¦
¦                    ¦Ввиду ингибирования¦Совместное применение      ¦
¦                    ¦CYP3A4             ¦препарата                  ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦виром.             ¦силденафила противопоказано¦
+--------------------+-------------------¦(см. раздел                ¦
¦Силденафил          ¦Силденафил:        ¦"Противопоказания").       ¦
¦                    ¦AUC: >> в 11 раз   ¦Совместное применение      ¦
¦                    ¦Ввиду ингибирования¦препарата                  ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦тадалафила не              ¦
¦                    ¦виром.             ¦рекомендуется.             ¦
¦                    ¦                   ¦                           ¦
¦                    ¦                   ¦Для лечения эректильной    ¦
¦                    ¦                   ¦дисфункции:                ¦
¦                    ¦                   ¦Следует применять с        ¦
¦                    ¦                   ¦осторожностью и            ¦
¦                    ¦                   ¦осуществлять тщательный    ¦
¦                    ¦                   ¦мониторинг нежелательных   ¦
¦                    ¦                   ¦явлений, таких как         ¦
¦                    ¦                   ¦артериальная гипотензия,   ¦
¦                    ¦                   ¦обморок, нарушение зрения и¦
¦                    ¦                   ¦длительная эрекция, при    ¦
¦                    ¦                   ¦применении силденафила или ¦
¦                    ¦                   ¦тадалафила пациентам,      ¦
¦                    ¦                   ¦получающим лечение         ¦
¦                    ¦                   ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир (см.   ¦
¦                    ¦                   ¦раздел "Особые указания"). ¦
¦                    ¦                   ¦При совместном применении с¦
¦                    ¦                   ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир дозы   ¦
¦                    ¦                   ¦силденафила не должны      ¦
¦                    ¦                   ¦превышать 25 мг в течение  ¦
¦                    ¦                   ¦48 часов, а дозы тадалафила¦
¦                    ¦                   ¦не должны превышать 10 мг  ¦
¦                    ¦                   ¦каждые 72 часа.            ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Варденафил          ¦Варденафил:        ¦Совместное применение      ¦
¦                    ¦AUC: >> в 49 раз   ¦варденафила и препарата    ¦
¦                    ¦Ввиду ингибирования¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦противопоказано (см. раздел¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦"Противопоказания").       ¦
¦                    ¦виром.             ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Алкалоиды спорыньи                                                  ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Дигидроэрготамин,   ¦При одновременном  ¦Одновременное применение   ¦
¦эргоновин,          ¦применении с       ¦препарата                  ¦
¦эрготамин,          ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦метилэргоновин      ¦виром может        ¦алкалоидов спорыньи        ¦
¦                    ¦возрастать         ¦противопоказано, так как   ¦
¦                    ¦концентрация в     ¦оно может привести к острой¦
¦                    ¦сыворотке          ¦токсичности спорыньи,      ¦
¦                    ¦вследствие         ¦включая вазоспазм и ишемию ¦
¦                    ¦ингибирующего      ¦(см. раздел                ¦
¦                    ¦действия на CYP3A. ¦"Противопоказания".        ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Стимуляторы моторики ЖКТ                                            ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Цизаприд            ¦При одновременном  ¦Одновременное применение   ¦
¦                    ¦применении с       ¦препарата                  ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир с      ¦
¦                    ¦ви ром может       ¦цизапридом противопоказано ¦
¦                    ¦возрастать         ¦из-за возможного увеличения¦
¦                    ¦концентрация в     ¦риска развития тяжелых     ¦
¦                    ¦сыворотке          ¦аритмий в результате приема¦
¦                    ¦вследствие         ¦этого препарата (см. раздел¦
¦                    ¦ингибирующего      ¦"Противопоказания").       ¦
¦                    ¦действия на CYP3A. ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС          ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Элбасвир/гразопревир¦Элбасвир:          ¦Одновременное применение   ¦
¦(50/200 мг 1 р/сут) ¦АUС:>> в2,71раза   ¦элбасвира/гразопревира с   ¦
¦                    ¦Cmax: >> в 1,87    ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦раза               ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦С24: >> в 3,58 раза¦противопоказано (см. раздел¦
¦                    ¦                   ¦"Противопоканазия").       ¦
¦                    ¦Гразопревир:       ¦                           ¦
¦                    ¦AUC: >> в 11,86    ¦                           ¦
¦                    ¦раза               ¦                           ¦
¦                    ¦Cmax: >> в 6,31    ¦                           ¦
¦                    ¦раза               ¦                           ¦
¦                    ¦С24: >> в 20,70    ¦                           ¦
¦                    ¦раза               ¦                           ¦
¦                    ¦(комбинации        ¦                           ¦
¦                    ¦механизмов, включая¦                           ¦
¦                    ¦ингибирование      ¦                           ¦
¦                    ¦CYP3A)             ¦                           ¦
¦                    ¦                   ¦                           ¦
¦                    ¦Лопинавир: <-->    ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Омбитасвир/паритап- ¦Омбитасвир: <-->   ¦Совместное применение      ¦
¦ревир/ритонавир +   ¦                   ¦противопоказано.           ¦
¦дасабувир           ¦Паритапревир:      ¦Лопинавир+ритонавир 800 мг ¦
¦(25/150/100 мг 1    ¦АUС:>> в2,17раза   ¦+ 200 мг 1 раз в сутки     ¦
¦р/сут + 400 мг 2    ¦Cmax: >> в 2,04    ¦также применялись с        ¦
¦р/сут)              ¦раза               ¦омбитасвиром/паритапревиром¦
¦Лопинавир+ритонавир ¦Ctrough: >> в 2,36 ¦/рито навиром в комбинации ¦
¦400 мг + 100 мг 2   ¦раза               ¦с дасабувиром или без него.¦
¦р/сут               ¦(ингибирование     ¦Эффект ПППД и лопинавира   ¦
¦                    ¦СYР3А/эффлюксных   ¦был идентичным наблюдаемому¦
¦                    ¦переносчиков)      ¦при применении             ¦
¦                    ¦                   ¦лопинавира+ритонавира 400  ¦
¦                    ¦Дасабувир:<-->     ¦мг + 100 мг 2 раза в сутки ¦
¦                    ¦Лопинавир: <-->    ¦(см. раздел                ¦
+--------------------+-------------------¦"Противопоказания").       ¦
¦Омбитасвир/паритап- ¦Омбитасвир:<-->    ¦                           ¦
¦рев ир/ритонавир    ¦                   ¦                           ¦
¦(25/150/100 мг1     ¦Паритапревир:      ¦                           ¦
¦р/сут)              ¦AUC: >> в 6,10 раза¦                           ¦
¦Лопинавир+ритонавир ¦Cmax: >> в 4,76    ¦                           ¦
¦400 мг+ 100 мг 2    ¦раза               ¦                           ¦
¦р/сут               ¦Ctrough: >> в 12,33¦                           ¦
¦                    ¦раза               ¦                           ¦
¦                    ¦(ингибирование     ¦                           ¦
¦                    ¦СУРЗА/эффлюксных   ¦                           ¦
¦                    ¦переносчиков)      ¦                           ¦
¦                    ¦                   ¦                           ¦
¦                    ¦Лопинавир: <-->    ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы протеазы ВГС                                             ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Боцепревир          ¦Боцепревир:        ¦Совместное применение      ¦
¦800 мг 3 раза в     ¦AUC: << 45 %       ¦препарата                  ¦
¦сутки               ¦Cmax: << 50 %      ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦Cmin: << 57 %      ¦боцепревир а не            ¦
¦                    ¦                   ¦рекомендуется              ¦
¦                    ¦Лопинавир:         ¦                           ¦
¦                    ¦AUC: << 34 %       ¦                           ¦
¦                    ¦Стах: << 30 % C    ¦                           ¦
¦                    ¦min: << 43 %       ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Симепревир          ¦Симепревир: A      ¦Совместное применение      ¦
¦200 мг ежедневно    ¦UC: >> в 7,2 раза  ¦препарата                  ¦
¦(ритонавир 100 мг 2 ¦Сmax: >> в 4,7 раза¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦р/сут)              ¦Cmin: >> в 14,4    ¦симепревира не             ¦
¦                    ¦раза               ¦рекомендуется.             ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Телапревир 750 мг 3 ¦Телапревир:        ¦Совместное применение      ¦
¦раза в сутки        ¦AUC: << 54 %       ¦препарата                  ¦
¦                    ¦Сmax: << 53 %      ¦Лопинавир+Ритонавир и      ¦
¦                    ¦Cmin: << 52 %      ¦телапревира не             ¦
¦                    ¦                   ¦рекомендуется.             ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Растительные лекарственные препараты                                ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Препараты зверобоя  ¦Лопинавир:         ¦Препараты, содержащие в    ¦
¦(Hypericum          ¦Концентрации в     ¦составе зверобой (Hypericum¦
¦perforatum)         ¦плазме могут       ¦perforatum), не следует    ¦
¦                    ¦снижаться ввиду    ¦принимать в комбинации с   ¦
¦                    ¦индукции CYP3A     ¦лопинавиром и ритонавиром. ¦
¦                    ¦препаратами,       ¦Если пациент уже принимает ¦
¦                    ¦содержащими        ¦препараты зверобоя, следует¦
¦                    ¦зверобой.          ¦немедленно прекратить прием¦
¦                    ¦                   ¦таких препаратов и по      ¦
¦                    ¦                   ¦возможности проверить      ¦
¦                    ¦                   ¦вирусную нагрузку. Уровни  ¦
¦                    ¦                   ¦лопинавира и ритонавира в  ¦
¦                    ¦                   ¦плазме могут увеличиться   ¦
¦                    ¦                   ¦после прекращения приема   ¦
¦                    ¦                   ¦зверобоя. Может            ¦
¦                    ¦                   ¦потребоваться коррекция    ¦
¦                    ¦                   ¦дозы препарата             ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир.       ¦
¦                    ¦                   ¦Индуцированный эффект может¦
¦                    ¦                   ¦сохраняться в течение 2    ¦
¦                    ¦                   ¦недель после прекращения   ¦
¦                    ¦                   ¦лечения препаратами        ¦
¦                    ¦                   ¦зверобоя. Таким образом,   ¦
¦                    ¦                   ¦прием препарата            ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир может  ¦
¦                    ¦                   ¦быть начат через 2 недели  ¦
¦                    ¦                   ¦после прекращения приема   ¦
¦                    ¦                   ¦зверобоя.                  ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Иммунодепрессанты                                                   ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Циклоспорин,        ¦Цилоспорин,        ¦Рекомендуется более частый ¦
¦сиролимус           ¦сиролимус          ¦контроль терапевтической   ¦
¦(рапамицин),        ¦(рапамицин),       ¦концентрации до тех пор,   ¦
¦такролимус          ¦такролимус:        ¦пока уровень этих          ¦
¦                    ¦Концентрации могут ¦препаратов в плазме не     ¦
¦                    ¦увеличиваться в    ¦стабилизируется.           ¦
¦                    ¦связи с            ¦                           ¦
¦                    ¦ингибированием     ¦                           ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦                           ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦                           ¦
¦                    ¦виром.             ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Препараты, понижающие концентрацию липидов                          ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Ловастатин,         ¦Ловастатин,        ¦Поскольку повышение        ¦
¦симвастатин         ¦симвастатин:       ¦концентраций ингибиторов   ¦
¦                    ¦Выраженное         ¦ГМГ-КоА-редуктазы может    ¦
¦                    ¦повышение          ¦вызвать миопатию, включая  ¦
¦                    ¦концентрации в     ¦острый некроз скелетных    ¦
¦                    ¦плазме вследствие  ¦мышц, противопоказано      ¦
¦                    ¦ингибирования CYP3A¦применять препарат         ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир в      ¦
¦                    ¦виром.             ¦комбинации с этими         ¦
¦                    ¦                   ¦препаратами (см. раздел    ¦
¦                    ¦                   ¦"Противопоказания").       ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Аторвастатин        ¦Аторвастатин:      ¦Одновременное применение   ¦
¦                    ¦AUC: >> в 5,9 раза ¦препарата                  ¦
¦                    ¦Cmax: >> в 4,7 раза¦Лопинавир+Ритонавир с      ¦
¦                    ¦Ввиду ингибирования¦аторвастатином не          ¦
¦                    ¦CYP3A              ¦рекомендуется. При         ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦необходимости              ¦
¦                    ¦виром              ¦одновременного применения  ¦
¦                    ¦                   ¦препарата                  ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир с      ¦
¦                    ¦                   ¦аторвастатином должны      ¦
¦                    ¦                   ¦применяться наименьшие     ¦
¦                    ¦                   ¦эффективные дозы           ¦
¦                    ¦                   ¦аторвастатина.             ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Розувастатин 20 мг 1¦Розувастатин:      ¦Следует проявлять          ¦
¦р/сут               ¦AUC: >> в 2 раза   ¦осторожность и снижать дозу¦
¦                    ¦Cmax: >> в 5 раз   ¦розувастатина при          ¦
¦                    ¦Розувастатин в     ¦одновременном применении с ¦
¦                    ¦наименьшей степени ¦препаратом                 ¦
¦                    ¦метаболйзируется   ¦Лопинавир+Ритонавир (см.   ¦
¦                    ¦CYP3A4, что        ¦раздел "Особые указания"). ¦
¦                    ¦приводит к         ¦                           ¦
¦                    ¦увеличению         ¦                           ¦
¦                    ¦концентраций в     ¦                           ¦
¦                    ¦плазме. Механизм   ¦                           ¦
¦                    ¦взаимодействия     ¦                           ¦
¦                    ¦может объясняться  ¦                           ¦
¦                    ¦ингибированием     ¦                           ¦
¦                    ¦транспорта белков. ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Флувастатин или     ¦Флувастатин или    ¦Если показано лечение      ¦
¦правастатин         ¦правастатин:       ¦ингибитором                ¦
¦                    ¦Клинически         ¦ГМГ-КоА-редуктазы,         ¦
¦                    ¦значимого          ¦рекомендуется применять    ¦
¦                    ¦взаимодействия не  ¦правастатин или            ¦
¦                    ¦ожидается.         ¦флувастатин.               ¦
¦                    ¦Правастатин не     ¦                           ¦
¦                    ¦метаболизируется   ¦                           ¦
¦                    ¦CYP450. Флувастатин¦                           ¦
¦                    ¦частично           ¦                           ¦
¦                    ¦метаболизируется   ¦                           ¦
¦                    ¦CYP2C9.            ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Опиоиды                                                             ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Бупренорфин 16 мг 1 ¦Бупренорфин:<-->   ¦Коррекция дозы не требуется¦
¦р/сут               ¦                   ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Метадон             ¦Метадон: <<        ¦Рекомендуется контроль     ¦
¦                    ¦                   ¦уровней метадона в плазме. ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Оральные контрацептивы                                              ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Этинилэстрадиол     ¦Этинилэстрадиол: <<¦В случае совместного       ¦
¦                    ¦                   ¦применения препарата       ¦
¦                    ¦                   ¦Лопинавир+Ритонавир с      ¦
¦                    ¦                   ¦контрацептивами,           ¦
¦                    ¦                   ¦содержащими этинилэстрадиол¦
¦                    ¦                   ¦(независимо от формы       ¦
¦                    ¦                   ¦контрацепции, например,    ¦
¦                    ¦                   ¦оральный препарат или      ¦
¦                    ¦                   ¦пластырь), необходимо      ¦
¦                    ¦                   ¦использовать дополнительные¦
¦                    ¦                   ¦методы контрацепции.       ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Препараты для лечения никотиновой зависимости                       ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Бупропион           ¦Бупропион и его    ¦Если применение бупропиона ¦
¦                    ¦активный метаболит ¦одновременно с препаратом  ¦
¦                    ¦-гидроксибупропион:¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦АUС и Сmax << ~50% ¦признается необходимым,    ¦
¦                    ¦Такой эффект вызван¦следует осуществлять       ¦
¦                    ¦усилением          ¦тщательный контроль        ¦
¦                    ¦метаболизма        ¦терапевтического действия и¦
¦                    ¦бупропиона.        ¦не превышать рекомендуемую ¦
¦                    ¦                   ¦дозу несмотря на           ¦
¦                    ¦                   ¦наблюдаемую индукцию.      ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Сосудорасширяющие препараты                                         ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Бозентан            ¦Лопинавир+ритонавир¦Следует проявлять          ¦
¦                    ¦: Снижение         ¦осторожность при применении¦
¦                    ¦концентраций       ¦препарата                  ¦
¦                    ¦лопинавира+ритона- ¦Лопинавир+Ритонавир с      ¦
¦                    ¦вир а ввиду        ¦бозентаном. Когда препарата¦
¦                    ¦индукции CYP3A4    ¦Лопинавир+Ритонавир        ¦
¦                    ¦бозентаном.        ¦применяется параллельно с  ¦
¦                    ¦Бозентан:          ¦бозентаном, следует        ¦
¦                    ¦AUC: >> в 5 раз    ¦контролировать             ¦
¦                    ¦Cmax: >> в 6 раз   ¦эффективность терапии ВИЧ и¦
¦                    ¦В начале терапии   ¦осуществлять контроль за   ¦
¦                    ¦бозентан Cmin: >>  ¦пациентами на предмет      ¦
¦                    ¦приблизительно в 48¦развития проявлений        ¦
¦                    ¦раз.               ¦токсичности бозентана,     ¦
¦                    ¦Ввиду ингибирования¦особенно во время первой   ¦
¦                    ¦CYP3A4             ¦недели совместного         ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦применения препаратов.     ¦
¦                    ¦виром.             ¦                           ¦
+--------------------+-------------------+---------------------------¦
¦Риоцигуат           ¦При применении     ¦Одновременный прием        ¦
¦                    ¦одновременно с     ¦риоцигуата с препаратом    ¦
¦                    ¦лопинавиром+ритона-¦Лопинавир+Ритонавир не     ¦
¦                    ¦виром может        ¦рекомендуется (см. раздел  ¦
¦                    ¦возрастать         ¦"Особые указания" и        ¦
¦                    ¦концентрация в     ¦инструкцию для риоцигуата).¦
¦                    ¦сыворотке          ¦                           ¦
¦                    ¦вследствие         ¦                           ¦
¦                    ¦ингибирующего      ¦                           ¦
¦                    ¦действия           ¦                           ¦
¦                    ¦лопинавира+ритона- ¦                           ¦
¦                    ¦вира на CYP3A и    ¦                           ¦
¦                    ¦Р-гликопротеин.    ¦                           ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦Другие лекарственные препараты                                      ¦
+--------------------------------------------------------------------¦
¦На основе известных метаболических профилей не ожидается  клинически¦
¦значимых  взаимодействий  между  препаратом    Лопинавир+Ритонавир и¦
¦дапсоном,  триметопримом,  сульфаметоксазолом,     азитромицином или¦
¦флуконазолом.                                                       ¦
+--------------------------------------------------------------------+

Препарат Лопинавир+Ритонавир -- это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеазы препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Влияние на показатели электрокардиограммы

В рандомизированном перекрестном исследовании с контролем по плацебо и активному препарату (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев проводилась оценка влияния препарата на интервал QTcF, включавшая 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Максимальная средняя величина различия в интервале QTcF (верхняя граница 95 % доверительного интервала) по сравнению с группой плацебо, составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для групп, получающих дозу 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки и дозу, превышающую терапевтическую (800 мг + 200 мг 2 раза в сутки) лопинавира+ритонавира, соответственно. Удлинение интервала QRS на 6-9,5 мс при приеме высоких доз лопинавира/ритонавира (800 мг + 200 мг 2 раза в сутки) способствует удлинению интервала QT. На 3 день приема препаратов этот показатель был примерно в 1,5 раза и 3 раза выше, чем при рекомендованном приеме LPV/r 1 или 2 раза в сутки в равновесном состоянии. Ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличения интервала QTcF более чем на 60 мс от исходного значения или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мс.

На 3 день того же исследования у испытуемых, получавших лопинавир+ритонавир, также было отмечено умеренное удлинение интервала PR. Среднее изменение интервала PR относительно исходного составляло 11,6 - 24,4 мс в течение 12-часового интервала после приема дозы. Максимальный интервал PR составил 286 мс, а блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось (см. раздел "Особые указания").

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ и клинических изолятов ВИЧ была изучена на остро инфицированных лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах периферической крови соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении 5 различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составило 19 нМ. В отсутствие и в присутствии 50 % сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении ВИЧ-1щв в МТ4-клетках составило 17 нМ и 102 нМ, соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение ICso лопинавира в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-1 составило 6,5 нМ.

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к лопинавиру были выделены in vitro. ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром или комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым при лечении препаратом лопинавира+ритонавира. Генотипический и фенотипический анализ выделенных в этих пассажах вирусов, показывает, что присутствие ритонавира при таком соотношении концентрации не оказывает значительного влияния на выделение резистентных к лопинавиру вирусов. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы дает основания полагать, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

- Анализ резистентности у пациентов, раннее не получавших антиретровирусную терапию

В клинических исследованиях с ограниченным количеством проанализированных штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов, раннее не получавших антиретровирусную терапию без выраженной резистентности к ингибиторам протеазы в начале исследования.

- Анализ резистентности у пациентов, получавших лечение ингибиторами протеазы (МП)

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно лечение ингибиторами протеазы, изучалось на основе изолятов, выделенных в ходе проспективного наблюдения у 19 пациентов, получавших ингибиторы протеазы, в двух исследованиях II Фазы и одном исследовании III Фазы. У пациентов наблюдалась неполная супрессия вируса или феномен вирусной отдачи, возобновление симптомов, являющийся результатом первоначального ответа на препарат лопинавира+ритонавира, и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определяется как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеазы, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Наиболее часто проявляются мутации V82A, I54V и M46I. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено 4,3-кратное увеличение IC50 по сравнению с исходными штаммами (6,2-43-кратное изменение по сравнению с вирусом дикого типа). Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеазы. Была проведена оценка противовирусной активности лопинавира iп vitro в отношении 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов, безуспешно прошедших лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана ЕС50 лопинавира в отношении изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем ЕС50 в отношении дикого типа вируса ВИЧ, соответственно. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности более чем в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, медиана числа мутаций в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90 составила 3.

Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и 147А были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеазы и получающих лечение препаратом лопинавира+ритонавира. У пациентов, принимавших препарат лопинавира+ритонавира, были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.

- Противовирусная активность препарата лопинавира+ритонавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеазы

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение препаратом лопинавира+ритонавира с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеазы. ЕС50 лопинавира в отношении 56 исходных вирусных изолятов превысило ЕС50 в отношении дикого типа ВИЧ в 0,6-96 раз. После 48 недель лечения препаратом лопинавира+ритонавира, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы уровень в плазме РНК ВИЧ составил < 400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями из вышеуказанного списка мутаций в протеазе ВИЧ, связанными со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Поскольку эти пациенты ранее не получали лечение лопинавиром+ритонавиром или эфавирензом, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не включало контрольную группу пациентов, не получающих лечение препаратом лопинавира+ритонавира.

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеазы против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения препаратом лопинавира+ритонавира, у принимавших ингибиторы протеазы пациентов: наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования III Фазы по изучению применения препарата лопинавира+ритонавира, у пациентов, раннее получавших ингибиторы протеазы. Медиана IC50 лопинавира для этих 18 изолятов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 раз, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей либо сохраняют (при исходной перекрёстной резистентности), либо развивают существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности повышения IC50 от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции, следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира+ритонавира в дозе 400 мг + 100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов при приеме 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение 2 недель определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (Сmax) 12,3 +/- 5,4 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 8,1 +/- 5,7 мкг/мл. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 113,2 +/- 60,5 мкг*ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

Влияние пищи на всасывание при приеме внутрь

Прием однократной дозы 400 мг + 100 мг препарата лопинавира+ритонавира в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, из них 56% поступили с жиром) не приводил к существенным изменениям Сmax и AUCinf по сравнению с приемом натощак. Поэтому препарат Лопинавир+Ритонавир в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400 мг+100 мг лопинавира+ритонавира (с меченым [14]С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-14 дней.

Выведение

После приема 400 мг + 100 мг [14]С-лопинавира+ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 +/- 2,3% и 82,6 +/- 2,5% от принятой дозы [14]С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. При этом 2,2 % и 19,8 % от принятой дозы неизменного лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Эффективный период полувыведения составляет в среднем 5-6 часов. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет от 6 до 7 л/ч.

Прием один раз в день

Фармакокинетика лопинавира+ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир+ритонавир 800 мг + 200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800 мг + 200 мг лопинавира+ритонавира один раз в день в течение 2 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (Сmax) составила 14,8 +/-3,5 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 5,5 +/- 5,4 мкг/мл. AUC лопинавира при 24-часовом интервале приема составляла в среднем 206,5 +/- 89,7 мкг*ч/мл. При применении 1 раз в сутки происходит снижение Cmin/Ctrough на 50 % по сравнению с режимом дозирования 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

- Дети

Данные о фармакокинетике у детей в возрасте до 2 лет ограничены.

Была изучена фармакокинетика при приеме таблеток лопинавира+ритонавира 100 мг + 25 мг дважды в день, с режимом дозирования на основании массы тела без невирапина у 53 детей. Среднее значение лопинавира в равновесном состоянии AUC, Cmax и C12 составило 112,5 +/- 37,1 мкг*ч/мл, 12,4 +/- 3,5 мкг/мл и 5,71 +/- 2,99 мкг/мл, соответственно.

Прием два раза в день с дозированием на основании массы тела без невирапина обеспечивает концентрацию лопинавира в плазме равную полученным данным у взрослых пациентов, принимавших 400 мг + 100 мг два раза в день без невирапина.

- Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы, также не установлено.

- Беременность и послеродовый период

В открытом фармакокинетическом исследовании 12 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, с менее 20 неделями беременности принимавших комбинированную антиретровирусную терапию первоначально получали лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг (две таблетки 200 мг + 50 мг) два раза в день до гестационного возраста 30 недель. В 30 недель гестации доза была увеличена до 500 мг + 125 мг (две таблетки по 200 мг + 50 мг плюс одна таблетка по 100 мг + 25 мг) два раза в день, до того момента пока, не наступил период 2 недели до родов. Концентрации лопинавира в плазме крови измеряли в течение четырех 12-часовых периодов во втором триместре (20-24 недели беременности), третьем триместре до увеличения дозы (30 недель беременности), третьем триместре после увеличения дозы (32 недели беременности) и через 8 недель после родов. Увеличение дозы не привело к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме. В другом открытом фармакокинетическом исследовании 19 ВИЧ-инфицированных беременных женщин получали лопинавир+ритонавир по 400 мг + 100 мг дважды в день в рамках комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности и до зачатия. Для фармакокинетического анализа общего и несвязанного уровней концентрации лопинавира в плазме крови была собрана серия проб крови: в течение 12 часов в триместре 2 и триместре 3, при рождении и 4-6 недель после родов (у женщин, продолжавших лечение после родов).

Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день, представлены в таблице ниже:

+--------------------------------------------------------------+
¦Средние (вариационный коэффициент, %) фармакокинетические     ¦
¦параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-         ¦
¦инфицированных беременных женщин                              ¦
+--------------------------------------------------------------¦
¦Фармакокинетический     ¦2-ой       ¦3-ий    ¦Послеродовой    ¦
¦параметр                ¦триместр   ¦триместр¦период n=17(2)  ¦
¦                        ¦n=17(1)    ¦n=23    ¦                ¦
+------------------------+-----------+--------+----------------¦
¦AUC0-12 (мкг х ч/мл)    ¦68,7 (20,6)¦61,3(22,¦94,3 (30,3)     ¦
¦                        ¦           ¦7)      ¦                ¦
+------------------------+-----------+--------+----------------¦
¦Cmax                    ¦7,9(21,1)  ¦7,5(18,7¦9,8 (24,3)      ¦
¦                        ¦           ¦)       ¦                ¦
+------------------------+-----------+--------+----------------¦
¦Cpredose (МКГ/МЛ)       ¦4,7 (25,2) ¦4,3     ¦6,5 (40,4)      ¦
¦                        ¦           ¦(39,0)  ¦                ¦
+--------------------------------------------------------------¦
¦Cpredose - концентрация препарата в крови до приема очередной ¦
¦дозы                                                          ¦
¦1) n=18 дляСmax.                                              ¦
¦2) n=16 для Cpredose.                                         ¦
+--------------------------------------------------------------+

- Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.

- Печеночная недостаточность

В ходе сравнительного исследования фармакокинетические показатели лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности сравнивали с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени при многократном применении лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30 %, что, предположительно, не имеет клинического значения.

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 25 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.